規(guī)律祛鐵對(duì)鐵過載患者治療臨床觀察

穆娟 李玉明 趙明峰 鄧琦

規(guī)律祛鐵對(duì)鐵過載患者治療臨床觀察

穆娟 李玉明 趙明峰 鄧琦

目的 探討祛鐵治療對(duì)鐵過載患者肝功能、胰腺功能及骨髓造血功能改善及延長輸血時(shí)間的療效。方法 以20例鐵過載患者為研究對(duì)象，給以祛鐵胺治療1a以上，比較觀察治療前后肝功能、胰腺功能、骨髓造血功能改善情況及輸血間隔的變化。結(jié)果 其中7例病人治療后肝功能明顯改善，5例胰腺功能好轉(zhuǎn)，胰島素用量減少；14例病人輸血數(shù)量減少，輸血間期延長，骨髓造血功能改善。結(jié)論 鐵過載患者多有臟器功能損傷，骨髓造血功能不良，進(jìn)而導(dǎo)致原發(fā)病治療療效差，有效的祛鐵治療可改善上述情況。

祛鐵治療；鐵過載；鐵代謝；肝功能；輸血

鐵過載主要由于長期反復(fù)貧血大量輸血或原發(fā)病本身引起，例如骨髓增生異常綜合證（myelodysplastic syndrome，MDS）、慢性再生障礙性貧血（chronic aplastic anemia，CAA）、骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）等。由于長期大量輸注紅細(xì)胞(一般超過20U)或疾病本身（如MDS無效造血）攝入過量鐵等原因，造成體內(nèi)鐵貯積過多，沉積于組織和臟器引起鐵過載，造成組織和臟器損傷。鐵過載的病情隱匿，表現(xiàn)多樣，進(jìn)展緩慢，組織受累程度多變，常在組織和臟器顯著受損后才能作出診斷。祛鐵治療中由于療程長，病人依從性差，很難在短期內(nèi)糾正。如得不到臨床足夠重視，可能會(huì)加速病情進(jìn)展，導(dǎo)致臟器功能衰竭而死亡。本研究對(duì)20例鐵過載患者規(guī)律祛鐵治療并進(jìn)行治療前后臟器功能改善、骨髓造血能力恢復(fù)及輸血量、輸血間隔時(shí)間改變的療效觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 20例病人均為2009年1月～2010年12月在我科診斷鐵過載病人，男11例，女9例；年齡24～79歲，平均（49.25±18.82）歲。其中CAA 8例，MDS 6例，MF 5例，PRCA 1例。因血色素水平不能維持在6g/L以上，需要長期輸注紅細(xì)胞，祛鐵治療前均已接受輸注濃縮紅細(xì)胞超過20U。血清鐵超過35.8μmol/L、血清鐵蛋白超過1000μg/L，符合鐵負(fù)荷過載的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法

1.2.1 祛鐵治療方法 全部患者予去鐵胺治療，每次20～40mg/kg，靜脈滴注，維持6～8h。視血清鐵或鐵蛋白水平，每個(gè)月用藥約21d，休息7d，治療1a以上。

1.2.2 觀察指標(biāo) 定期復(fù)查血清鐵蛋白、外周血計(jì)數(shù)和血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血糖水平、骨髓涂片觀察，了解外周血指標(biāo)、臟器功能變化及骨髓造血功能恢復(fù)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 兩樣本間的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)均采用SPSS10.0軟件包。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料和治療資料見表1。

2.2 祛鐵治療前后輸血時(shí)間、間期變化 14例患者祛鐵治療后紅細(xì)胞輸注頻率降低，3例治療后輸注頻率無升高，1例治療后輸血頻率增加，1例無輸注紅細(xì)胞，1例因心衰死亡；13例患者祛鐵治療后輸注同等量紅細(xì)胞血紅蛋白上升明顯，4例患者祛鐵治療后血紅蛋白無明顯上升，1例患者缺鐵治療后血紅蛋白呈下降趨勢(shì)，1例無輸注紅細(xì)胞，1例患者因鐵負(fù)荷過度導(dǎo)致心衰死亡，治療前后變化（P＜0.01）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見表2）。

表1 患者臨床資料及治療方案

13 37 男 CAA ＞2000 骨髓抑制14 42 男 CAA 1127 骨髓抑制15 52 男 CAA 1145.6 肝損害16 26 女 MPD ＞1500 肝損害17 35 男 MDS ＞2000 骨髓抑制18 55 女 MPD ＞1500 肝損害19 28 女 CAA 659.8 骨髓抑制20 68 男 MDS 567.9 骨髓抑制

表2 祛鐵1治療前后Hb值及輸注頻率（n=18）

2.3 祛鐵治療前后肝功能指標(biāo)變化 7例患者祛鐵治療前肝功能明顯異常，經(jīng)積極保肝治療無明顯療效，祛鐵治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)；2例祛鐵治療后肝功能無改善，11例始終無肝損害表現(xiàn)，但治療前后變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？赡芘c肝功能異?；颊卟±龜?shù)量少有關(guān)。（見表3）。

表3 祛鐵治療前后肝功能變化（n=7）

2.4 祛鐵治療前后胰腺功能指標(biāo)變化 20例病人中8例患有2型糖尿病，其中5例患者胰腺功能好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為血糖控制正常范圍、胰島素用量減少，其余3例口服降糖藥物祛鐵前后血糖始終正常。

表4 祛鐵治療前后血糖及胰島素用量變化（n=5）

3 討論

鐵在細(xì)胞的DNA合成、電子傳遞等過程中有極其重要的作用，如組織代謝中鐵缺乏可導(dǎo)致貧血及代謝異常而出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀。但鐵過載可以導(dǎo)致大量氧自由基的生成[2]，同樣會(huì)損傷細(xì)胞。鐵過載是由于體內(nèi)鐵負(fù)荷過多，是含鐵血黃素沉積于各臟器組織等引起相應(yīng)部位纖維組織增生，導(dǎo)致臟器功能損害。某些疾病如CAA、MF、MDS等因骨髓造血機(jī)制異常，紅細(xì)胞合成障礙或無效造血，紅細(xì)胞破壞過多，進(jìn)而出現(xiàn)難以治療的貧血。為保證各臟器供血及病人生活質(zhì)量的提高，需長期大量輸血維持，這部分病人多數(shù)發(fā)生鐵過載。

本研究發(fā)現(xiàn)，鐵過載患者當(dāng)SF＞500ng/ml時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致肝臟、心臟等重要臟器功能損害及紅細(xì)胞輸注無效等。規(guī)律祛鐵治療后部分病人紅細(xì)胞輸注減少，間期延長；部分病人肝功能指標(biāo)ALT、AST降低明顯，甚至恢復(fù)正常，從而提高患者生存期及改善生活質(zhì)量，雖然肝功能治療前后變化無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為病例例數(shù)較少導(dǎo)致，可待日后例數(shù)累積充足再評(píng)價(jià)。肝是體內(nèi)鐵貯存和代謝的重要臟器，因此，鐵負(fù)荷過重時(shí)，肝是受損的主要靶器官，鐵過載還可以直接或間接導(dǎo)致肝功能障礙而增加胰島素抵抗[3]。Fernandez等[4]研究發(fā)現(xiàn)鐵過載的非糖尿病患者和輕度糖尿病患者胰島素β細(xì)胞體積增加，而且C-肽基礎(chǔ)水平和刺激后的分泌量都較鐵蛋白低者明顯增高，表明鐵過載對(duì)胰島β細(xì)胞功能有影響[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，部分鐵過載合并糖尿病患者祛鐵治療后血糖恢復(fù)正常、胰島素用量明顯減少，因病例數(shù)量限制，未做定量評(píng)估，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，國內(nèi)外學(xué)者大多主張，在反復(fù)輸血的同時(shí)應(yīng)予以鐵螯合劑治療，以降低患者的鐵負(fù)荷，加速機(jī)體內(nèi)鐵的排出。目前，廣泛使用的螯合劑為祛鐵胺。祛鐵胺可與鐵離子特異性螯合，形成大分子鐵胺復(fù)合物，從尿及糞便中排出，防止體內(nèi)鐵超負(fù)荷和鐵沉積于各臟器，并減少因鐵超負(fù)荷造成的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和氧自由基生成，減輕溶血[6-7]。近年來隨著去鐵胺、祛鐵銅等藥物相繼上市，國內(nèi)外越來越多學(xué)者開始關(guān)注、研究祛鐵治療的意義。研究結(jié)果提示，各種原因引起的人體鐵過多均可導(dǎo)致鐵在臟器內(nèi)的沉積，其中二價(jià)鐵增加可促進(jìn)羥自由基的形成，導(dǎo)致臟器線粒體呼吸鏈和能量代謝發(fā)生異常，引起嚴(yán)重臟器功能異常[8]，如心功能不全、肝功能、胰腺功能及骨髓造血功能損傷等，甚至危及生命。

本研究提示，祛鐵治療對(duì)改善鐵過載導(dǎo)致的肝功能損害、骨髓抑制有很好療效，可不同程度提高患者生活質(zhì)量、原發(fā)病改善及生存期。建議早期重視易導(dǎo)致鐵過載疾病的鐵負(fù)荷情況，選取SF＞1000ng/ml作為去鐵治療閾值有一定臨床意義。祛鐵治療是一個(gè)長期艱巨的任務(wù)，多數(shù)病人因療程長、依從性差使祛鐵治療難以按計(jì)劃完成，從而導(dǎo)致患者臟器損害持續(xù)時(shí)間長，原發(fā)病治療效果差，生活質(zhì)量不佳，嚴(yán)重者可導(dǎo)致臟器衰竭而死亡，故一旦發(fā)現(xiàn)及早祛鐵治療以防重要臟器損害。祛鐵治療應(yīng)長期堅(jiān)持，不可半途而廢。

[1] 李津嬰，萬樹棟，閔碧荷.地中海貧血治療研究方向和藥物治療研究進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志，2002，23（11）：605-607.

[2] Karey D，Mc Cullough，Wally J,et al.The dose-dependent effects of chronic iron overload on the production of oxygen free radicals and vitamin E concentrations in the live of a murine model[J].Biol Res Nurs,2007,8:300-304.

[3] Fujita N, Miyachi H, Tanaka H, et al.Iron overload is associated with hepatic oxidative damage to DNA in nonalcoholic steathepatitis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers,2009,18:424-432.

[4] Fernandez RJM,Penarroja G,Castro A,et al.Blood Letting in highferritin type 2 diabete:effects on insulin sensitivity and beta-cell funtion[J].Diabet,2002,51:1000-1004.

[5] 陳萍，廖寧.地中海貧血患者鐵負(fù)荷及內(nèi)分泌功能的研究進(jìn)展[J].內(nèi)科，2008,3(6):891-893.

[6] Piga A,Gaglioti C，F(xiàn)ogliacco E，et al. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major : a retrospective analysis[J]. Haematologica，2003，88（5）: 486-496.

[7] Westwood M, Anderson LJ,Pennell DJ.Treatment of cardiac iron overload in thalassemia major[J]. Haematologica，2003，88（5）: 481-482.

[8] 關(guān)鵬，王娜，石歡歡. DFO對(duì)心肌細(xì)胞鐵代謝的影響[J].河北師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，31（3）: 392-393.

10.3969/j.issn.1009-4393.2011.19.020

300192 天津市第一中心醫(yī)院血液科 （穆娟 李玉明 趙明峰 鄧琦）