免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹臨床觀察

楊勝 張冬惠 王紹謙 葛艷萍 李超 張偉

免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹臨床觀察

楊勝 張冬惠 王紹謙 葛艷萍 李超 張偉

目的 探討免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹的臨床療效及安全性。方法 將54例重癥藥疹患者,隨機分為治療組25例，對照組29例。2組均給予常規治療，治療組在常規治療基礎上給予免疫吸附血液灌流治療。治療期間分別觀察全身皮疹狀況改善程度，退熱時間、皮疹開始收斂時間、總住院時間，激素使用及轉歸情況，進行臨床療效評價并行對比分析。結果 在治療7天全身皮疹狀況改善程度分別為治療組總顯效率為80.00%，對照組為51.72%，2組間差異有統計學意義(x2=4.71，P＜0.01)。觀察退熱時間、皮疹開始收斂時間以及總住院時間，2組間差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；治療組激素累計總用量及激素使用時間與對照組比較均明顯差異（P＜0.001）；對照組感染并膿毒癥19例(65.51%)，治療組7例(28.00%)，兩組間差異有統計學意義(x2=7.57,P＜0.01）；對照組死亡7例(24.13%)，治療組死亡2例(8.00%) (x2=3.90，0.01＜P＜0.05)。結論 免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹，臨床療可靠，改善患者預后，值得推廣應用。

免疫吸附治療；重癥藥疹；膿毒癥

藥疹是藥物不良反應中最常見的表現形式。重癥藥疹是指皮損廣泛并伴有全身中毒癥狀及內臟受累的藥疹。臨床上重癥藥疹包括重癥多形紅斑型(Stcven-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解型(toxicepidermal necrolysis，TEN)和剝脫性皮炎型(exfolialivedermatitis，ED)3種類型。重癥藥疹發病急、病情重，大多伴有內臟損害及全身性炎性反應，常合并感染，并發膿毒癥，嚴重者并發多臟器功能障礙，是死亡率較高的皮膚病之一[1]。現將2006年1月～2010年12有25例重癥藥疹患者，經家屬同意后采用免疫吸附血液灌流治療，取得顯著療效，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選患者共54例，男23例，女31例；年齡14～65歲，平均42.65歲。依據致敏藥物進行分類[2]：其中抗生素致敏18例(青霉素類12例，頭孢菌素類5例，克林霉素1例)；解熱鎮痛藥致敏14例(安乃近9例，對乙酰氨基酚5例)；抗癲癇藥致敏12例(卡馬西平4例，苯妥英鈉5例，丙戊酸鈉3例)；抗痛風藥(別嘌呤醇)致敏7例，不明致敏藥物種類3例。按藥疹分型為[2]：其中SJS組33例，TEN組12例，ED組9例。有14例合并有較嚴重的基礎病，分別是糖尿病、高血壓病、肝硬化、癲癇、高尿酸血癥／痛風、腦血管疾病、腎功能不全等。隨機分2組，患者的年齡、性別、危險因素，病情嚴重程度、病程及重癥藥疹分型方面比較差異無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

常規治療在停用致敏藥物的基礎上，使用皮質激素(激素)治療(相當于潑尼松1mg／kg·d)，結合抗組胺治療；在病情穩定后激素減量及改換強的松口服；并輔以局部用藥，合并器官功能不全者給予器官功能支持及對癥治療。對照組：如3天后仍新起水皰或新起較多皮疹，加大激素量至相當于潑尼松2mg／kg·d。治療組：常規治療的基礎上，使用HA280一次性血液灌流器（珠海麗珠醫用生物材料有限公司，產品標準號：YY0464-2003）單泵體外循環全血液灌流治療[3-4]。血液灌流操作方法：把灌流器垂直固定在支架上，高低相當于患者心臟水平，動脈端向下，接通動、靜脈管道。首先用5%葡萄糖注射液500ml灌注灌流器和管道，準備2000ml生理鹽水，加50～l00mg肝素。把動脈管道與肝素生理鹽水連通，開動血泵，約50ml／min，后調至200～300ml／min。在整個沖洗過程中，均應輕輕敲打灌流器，幫助空氣完全排出。同時可在靜脈管道上用止血鉗反復鉗夾，以增大液體阻力，使鹽水在灌流器內分布更均勻，使吸附劑盡量吸濕膨脹。深靜脈穿刺成功后，把動脈管道連接到動脈端，開動血泵，血流量調到50～l00ml／min，血流接近靜脈管道末端時，把靜脈管道與靜脈端連接。若患者生命體征穩定，可慢慢調大血流量至150～250ml／min，持續2～3小時結束。灌流開始后，立即推注首劑肝素，一般按0.5～1.0mg／kg計算，動端肝素泵泵入，輸入肝素l0～15mg／h（因個體差異，肝素量視患者凝血功能調整）。灌流結束時可用魚精蛋白中和肝素，劑量按1：1計算，緩慢靜脈推注。灌流結束后，需采用空氣回血法將血液驅回患者體內。根據不同患者的病情，每日1次或隔日1次進行血液灌流，連續灌流3～5次。

1.3 療效判定標準

治療7天后根據皮疹狀況改善程度比較。顯效：無新起皮疹，皮疹全部消退或原有糜爛面干燥結痂；有效：為有個別新起皮疹，原有皮疹消退≥50%或原有糜爛面基本干燥；無效：新疹不斷發生，或皮疹消退＜50%。顯效病例數加上有效病例數占全部病例數比率為總有效率。治療期間分別觀察包括退熱時間，皮疹開始收斂時間，激素使用時間，住院期間激素累積劑量，以及總住院時間，轉歸情況。住院期間激素累積劑量以潑尼松的劑量為計算基礎，等效劑量換算公式為：5mg潑尼松=4mg甲潑尼龍=0.75mg地塞米松=20 mg氫化可的松[5-6]。

1.4 觀察指標

①治療前后查血尿常規、肝腎功能，密切監測凝血功能。②觀察治療后的不良反應。有出、凝血功能嚴重障礙或血小板低于70×109/L,停用免疫吸附血液灌流治療。

1.5 統計方法

應用SPSS13.00軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗；計數資料采用x2檢驗。以P＜0.05為差異顯著性的檢驗標準。

2 結果

2.1 重癥藥疹患者治療7天后，觀察全身皮疹狀況改善程度并行療效對比見表1。

表1 2組治療7天后皮疹狀況改善程度療效對比（例，%）

2.2 治療期間分別觀察退熱時間，皮疹開始收斂時間,以及總住院時間并進行對比見表2。

表2 兩組治期間療效觀察指標對比 [d(±s）]

表2 兩組治期間療效觀察指標對比 [d(±s）]

注：與對照組比較aP＜0.005，與對照組比較bP＜0.001，與對照組比較cP＜0.001

組別 例數 退熱時間 皮疹開始收斂時間 總住院時間治療組 25 2.68±2.16a 4.38±1.95b 18.57±9.19c對照組 29 5.16±3.45 8.69±3.16 30.95±11.46 t 3.1055 6.2840 4.3311 P＜0.005 ＜0.001 ＜0.001

2.3 重癥藥疹激素治療使用情況對比分析（以潑尼松使用量進行計算）見表3。

表3 重癥藥疹激素治療使用情況對比分析（±s）

表3 重癥藥疹激素治療使用情況對比分析（±s）

注：與對照組比較aP＜0.001，與對照組比較bP＜0.001

例數 激素累計總用量（mg） 激素使用時間(天)治療組 25 356.60±86.90a 12.57±6.15b對照組 29 486.60±156.90 21.56±10.29 t 3.6815 3.8171 P＜0.001 ＜0.001

2.4 重癥藥疹患者轉歸情況

對照組感染并膿毒癥19例(65.51%)；治療組感染并膿毒癥7例(28.00%)(x2=7.57,P＜0.01)；對照組多器官功能衰竭死亡7例(24.13%),治療組死亡2例(8.00%)(x2=3.90,0.01＜P＜0.05)。

2.5 不良反應

25例次臨床試驗治療過程中，有1例患者因血小板下降中途停用，有3例患者在灌流期間出現惡心、嘔吐、血壓輕度下降，給予內科對癥治療后癥狀緩解，其他患者在整個灌流期間均能耐受，治療過程順利，無中途退。

3 討論

重癥藥疹是藥物反應的極端嚴重型，發病急，癥狀重，大多伴有內臟損害及全身中毒癥狀，死亡率高達20%～25%，是皮膚科死亡率最高的病種之一。故診治不當和搶救不及時則極易導致患者病情持續而急劇加重。迅速脫離可疑致敏藥物、抑制疾病的免疫反應、防止免疫性損傷是治療這一類疾病的關鍵。既往治療重癥藥疹多依賴激素，而一些患者如肝損害嚴重者或有糖尿病、高血壓病史的患者大劑量使用激素后極易引起其他嚴重不良反應。因此重癥藥疹的非激素治療已經越來越重要[7]。免疫吸附(immunoadsorption IA)療法是近十幾年發展起來的一種血液凈化技術，它將抗原、抗體或某些具有特定物理化學親和力的物質作為配基與載體結合，制成吸附柱，利用其特異性吸附性能，選擇性或特異性地清除患者血液中內源性致病因子，從而達到凈化血液、緩解病情的目。血液灌流是將患者血液引入裝有固態吸附劑的灌流器中，以清除某些外源性或內源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內的一種治療方法[8]。所使用HA280一次性血液灌流器，其免疫吸附劑具有特異性結合抗原抗體復合物的功能，在血液灌流中患者血液流經免疫吸附劑時，其體內所致敏物質——抗原抗體復合物被吸附而清除，并能清除各種淋巴因子及炎癥因子內源性和外源性毒物等，阻斷抗原抗體反應和各種炎性反應，從而解除或減輕對患者的致病作用[9]。我們及時應用免疫吸附血液灌流治療，贏得有利的時機,使重癥藥疹的成功搶救成為可能。其結果表明，重癥藥疹患者在治療7天后全身皮疹狀況改善程度對比，治療組總有效率80.00%，對照組51.72%，（P＜0.001），免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹治療組療效優于對照組；從控制病情的角度(退熱、皮疹收斂時間等)，還是從患者的住院時間，治療組均明顯少于對照組，兩組間差異均有統計學意義(P＜0.05或P＜0.001)。不僅可以迅速控制病情，而且可以減低糖皮質激素大劑量長期使用的風險，治療組激素累計總用量及激素使用時間與對照組比較均有明顯差異（P＜0.01）。如果按既往方案，單獨選擇糖皮質激素，不僅療效不一定得到保證，而且出現激素副作用的可能性較大，尤其對合并有較嚴重的基礎病的重癥藥疹患者，治療較為棘手，易出現消化道潰瘍等嚴重并發癥，且機體免疫力下降，往往繼發各種感染，并發膿毒癥，多器官功能衰竭死亡[10]。對54例患者并發癥及轉歸情況觀察，照組感染并膿毒癥19例(65.51%)，治療組感染并膿毒癥7例(28.00%)，差異顯著意義（P＜0.01）；對照組多器官功能衰竭死亡7例(24.13%)，治療組死亡2例(8.00%)，有明顯差異，（0.01＜P＜0.05)。綜上所述，免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹能及時清除體內所致敏物質——抗原抗體免疫復合物，并能清除各種炎性因子，解除或減輕對患者的致病作用，明顯減少激素使用量及使用時間，改善患者預后，臨床療效治療安全可靠，值得推廣的治療方法。

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[3] 李明,胡海蓉,馮玉明,等.血漿置換聯合DNA免疫吸附血液灌流治療難治性系統性紅斑狼瘡[J].中國危重病急救醫學,2005,17(12):739.

[4] 湯穎,婁探奇,陳珠等.應用DNA280免疫吸附器治療30例系統性紅斑狼瘡患者的臨床觀察[J].全國中西醫結合強直性脊柱炎專題研討會論文匯編,2007:260-263.

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[8] 劉春雅,劉敏.血液灌流搶救重癥急性中毒的臨床觀察[J].當代醫學,2008（139）：80-81.

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[10] 黎兆軍,樊翌明,吳志華.皮膚病住院死亡患者58例回顧性分析[J].中國皮膚性病學雜志,2004,18(12):728-729.

Objective To observe the clinical application and effect of immunoadsorption in patients with severe drug eruption. Methods 54patie0nts with severe drug eruption were randomly divided into two groups, treatment group(n=25) and control group(n=29),The treat group not only be treated by general treatment as the comparison group but also treated by immunoadsorption one time a day or one time two days , continuous 3-5 times as a course.The main clinical indexes during the course of the treatment include improvement degree of drug eruption. defervescence time,effective time,total hospital stay,total dosage of glucocorticoid and Prognosis. Then compare and analyze the main clinical indexes between two groups. Results After 7days of treatment, the total effi ciency rate of treatment group was 84%,while the control group was 51.72%, the differences between the two groups were signifi cant (x2=4.71,P＜0.01).The main clinical indexes including defervescence time,effective time,total hospital stay between two groups were signifi cantly different(P＜0.05 or P＜0.01);The difference of total dosage of glucocorticoid and total time between two groups were signifi cant（P＜0.001); the occurrence of superinfection and septic,mortality decreased obviouslyin treatment group(P＜0.01 or P＜0.05). There was no severe adverse effect in the course of treatment.Conclusion Patients with Severe Drug Eruption

treatment of immunoadsorption have better clinical effective and there was better safety, can Improve the prognosis of the patients .It is worthy of promotion.

Immunoadsorption Therapy; Severe Drug Eruption; Septic

10.3969/j.issn.1009-4393.2011.26.066

475002 河南開封市第二人民醫院EICU（楊勝 張冬惠 王紹謙 葛艷萍 李超 張偉）