多西他賽聯合希羅達治療轉移性乳腺癌的臨床觀察

方偉達，梁文勇，余其昌

廣東省開平市中心醫院腫瘤科，廣東江門 529300

轉移性乳腺癌的單藥治療效果不是很理想，為了緩解癥狀、改善生活質量和延長生存期，其主要的治療手段是聯合化療。目前，多西他賽和希羅達均是治療晚期乳腺癌高療效藥物，它們聯合用藥其效果顯著，是公認的較佳治療方案，但是臨床上仍有20%~30%的患者對此兩藥聯合應用產生耐藥性[1]。近年來的文獻也報道，聯合此兩藥的方案比單用其中的一個有顯著的優勢，如在腫瘤的緩解率、進展時間和總生存方面等[2-3]。以下是我們臨床應用兩藥聯合治療轉移性乳腺癌的效果及不良反應報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用我科2009年1月～2010年2月收治的轉移性乳腺癌，均為術后病理學確診的38例患者，均為女性，年齡35～68歲，中位年齡46歲，其中病理組織上浸潤性導管癌29例，單純癌9例；ER受體陽性22例，陰性16例，PR受體陽性25例，陰性13例；轉移部位肺轉移16例、骨轉移14例、胸壁結節11例，腋窩淋巴結20例，鎖骨上淋巴結轉移8例，肝轉移9例；已絕經的18例，未絕經的20例。在治療前查血常規、肝腎功能及心電圖均基本正常。

1.2 方法

多西他賽與希羅達聯合用藥，多西他賽在使用前半小時給予地塞米松注射液10 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌內注射，雷尼替丁50 mg靜脈滴注，化療前再加用地塞米松注射液10 mg靜脈注射，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，第1天，以上用法每21天為1周期。希羅達單藥2 500 mg/（m2·d）， 餐后30 min內口服，分早晚2次，此用法連續服用2周，休息1周為1個周期，每周期化療前后復查血常規、肝腎功能及心電圖，且每例患者均進行4個周期的此治療方案。

1.3 評價標準

根據WHO的實體瘤客觀療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），有效率 （RR）為 CR+PR的例數占所有病例的百分數即（CR+PR）/n×100%。不良反應根據WHO抗癌藥物不良反應分度標準分為Ⅰ～Ⅳ[4]。Ⅰ（輕度）：不影響正常生活；Ⅱ（中度）：雖對正常生活有影響，但能耐受；Ⅲ（重度）：反應嚴重，不能耐受，須治療；Ⅳ（嚴重度）：危及生命。

2 結果

2.1 療效評價

全組38例患者均順利完成了4個周期的新輔助化療并可評價療效，見表1。

2.2 不良反應

最常見的副作用為厭食、惡心嘔吐、脫發等，相應的發生率見表2。

3 討論

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國發病率呈上升趨勢。有資料表明，乳腺癌患者臨床確診時5%～15%已有遠處轉移，在一些經濟欠發達地區甚至高達20%～25%，對此類患者化療是其主要治療手段[5-6]。蒽環類化療藥物是乳腺癌化療的基礎性藥物，而隨著臨床的深入研究與應用，近年來相關報道表明，多西他賽和希羅達的聯合應用是繼蒽環類藥物治療乳腺癌失敗后療效較好的藥物，兩者聯合用藥可提高療效，但不良反應無明顯增加[7]。

表1 38例乳癌近期療效與影響因素的關系（例）Tab.1 Relationship between short-term efficacy and influencing factors 38 cases of breast cancer(case)

表2 希羅達聯合多西他賽治療乳腺癌的不良反應[n（%）]Tab.2 Side effects of Xeloda combined with Docetaxel in treatment of breast cancer[n(%)]

多西他賽屬于紫杉醇類藥物，它是半合成品，其作用機制是與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白聚合，并抑制其解聚，結果使其變穩定，從而阻斷腫瘤細胞的有絲分裂，抑制腫瘤細胞的復制，殺傷腫瘤細胞，達到抗腫瘤的效果，所以目前多西他賽是治療轉移性乳腺癌最有效的藥物之一。

希羅達也被稱為卡培他濱，是經FDA批準的一類在腫瘤細胞內活化，并可口服的氟化嘧啶類藥物，口服后可完整地經胃腸道黏膜吸收，后經3步獨特的激活機制，到達腫瘤組織后最終轉化為5-Fu而發揮細胞毒作用。它的作用機制是作用于細胞周期的S期，對腫瘤細胞具有很強的靶向性[8]，與5-Fu相比其抗癌作用增強，毒副作用減少。其中在希羅達活化過程中的最后一個酶是胸苷酸磷酸化酶（TP），它在希羅達激活腫瘤細胞過程中起到關鍵作用?；A研究[9]表明：①TP在乳腺癌組織的表達可高達80.9%；②多西他賽在作用上可以通過上調TP而與希羅達起協同作用；③這兩個藥物的主要毒性并沒有交叉性。這3方面的內容就是多西他賽和希羅達兩藥聯合對轉移性乳腺癌（MBC）的機制，由此可見它們具有協同治療效應。Blum等[10]及劉曉晴等[11]報道希羅達治療晚期乳腺癌的有效率分別為20.0%及36.4%；最近研究表明，多西他賽聯合希羅達治療蒽環類治療失敗的復發轉移性乳腺癌有效率為42.0%～72.0%[7]。

從本組實驗可看出，38例乳腺癌患者近期療效大致都是比較好的，特別是對絕經后且ER受體及PR受體陽性的患者效果較佳。本組患者用藥后Ⅳ度不良反應的發生率為0，對于厭食、惡心、嘔吐，可予補液、止吐治療；轉氨酶升高的予護肝、降轉氨酶等治療；對中心粒細胞減少的患者予集落刺激因子治療后，均能按時接受化療并能完成整個療程的化療；個別患者出現手足綜合征、口腔炎、靜脈炎、過敏等表現，均在給予相應處理后好轉；對于脫發的患者，可予安慰，讓患者明白這是化療藥物引起的毒副作用，待化療結束后此癥狀便可改善。

綜上所述，多西他賽聯合希羅達治療轉移性乳腺癌均能取得較好的近期療效，且不良反應可以耐受，并能通過相應處理得到控制，沒有出現明顯不良反應而終止治療的。此兩藥聯合應用可同時改善患者生活質量，臨床腫瘤控制率良好，符合治療晚期腫瘤的目的，對于近期效果來說是有效的，但遠期療效仍有有待于進一步觀察。

[1]王芳,許平,鄧友星.吉西他濱聯合順鉑二線治療晚期乳腺癌[J].臨床腫瘤學雜志,2006,11(4)：300.

[2]吳慧娟,劉濤,鄒宏志.多西紫杉醇卡培他濱治療蒽環類耐藥的乳腺癌研究[J].醫藥論壇雜志,2007,28(16)：59.

[3]王瀟瀟,周中梅,袁中玉,等.多西紫杉醇聯合卡培他濱治療轉移性乳腺癌的臨床研究[J].癌癥,2007,26(4)：407.

[4]周際昌.實用腫瘤內科學[M].2版.北京：人民衛生出版社,2003：29.

[5]黃春平,邵志華.紫杉醇聯合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療轉移性乳腺癌的臨床觀察[J].實用醫學雜志,2006,22(20)：2402.

[6]趙芝喬,李開河.紫杉醇治療轉移性乳腺癌40例臨床分析[J].實用醫學雜志,2005,21(7)：719.

[7]徐兵河,趙龍妹,袁破,等.多西紫杉醇聯合卡培他濱治療蒽環類藥物耐藥性晚期乳腺癌的初步臨床結果[J].癌癥進展,2004,2(1)：18.

[8]朱宇澤,王軍,高建飛,等.卡培他濱聯合多西紫杉醇與L-OHP+5-FU+LV方案治療晚期胃癌近期療效對比研究[J].實用醫學雜志,2006,22(6)：709-711.

[9]姜麗娜,丁世英,熊慧英,等.胸苷磷酸化酶在瘤組織中表達的研究[J].中華腫瘤雜志,2004,26(5)：297-298.

[10] Blum JL,Jones SE,Buzdar AU,et al.Multicenter phaseⅡstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(2)：485-493.

[11]劉曉晴,宋三泰,管中震,等.希羅達治療復發轉移乳腺癌的臨床研究[J].腫瘤雜志,2002,(1)：71-73.