鹽酸法舒地爾治療慢性肺源性心臟病心力衰竭患者的療效觀察

周錫國，趙立波，張光勇

1.重慶市南岸區中醫院內科，重慶 400060；2.重慶市第三人民醫院神經科，重慶 400014；3.重慶市南岸區婦幼保健院內科，重慶 400066

肺源性心臟病（cor pulmonale，CP）是指由肺、胸廓、肺動脈或呼吸調節功能病變引起的肺循環阻力增高，導致肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）和右心室肥大的一類疾病，是一種常見病、多發病。通常根據起病緩急及病程長短，分為急性和慢性兩類，臨床上以后者多見。HPH的發生是慢性肺源性心臟病（chronic cor pulmonale，CCP）發病機制的中心環節和先決條件，而血液黏度增加參與了肺微動脈中原位血栓形成，血栓的形成又作為機械因素參與HPH的形成[1]。因此，降低HPH和血液黏度是治療CCP心力衰竭（heart failure，HF）的重要途徑。酚妥拉明是臨床治療CCP HF的常用藥物，但臨床療效和應用有限，有必要尋找新的治療CCP HF藥物用于臨床。最近研究表明小G蛋白Rho激酶抑制劑法舒地爾能夠降低缺氧性HPH（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）鼠的肺動脈壓力及肺血管阻力[2-5]。但少有將鹽酸法舒地爾用于治療CCP HF的報道。本研究就鹽酸法舒地爾治療CCP HF療效和不良反應進行了觀察，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準：符合1997年全國CP診斷標準，原發病均為慢性支氣管炎，心功能不全Ⅱ～Ⅲ級，心力衰竭病程大于2年。

1.1.2 排除標準：①低血壓（收縮壓小于90 mm Hg、舒張壓小于60 mm Hg）者；②嚴重動脈硬化者；③肝腎功能不全者；④胃潰瘍患者；⑤有腦出血病史者；⑥其他出血傾向者；⑦其他心臟病；⑧其他原因導致的CP；⑨過敏體質者。

共納入100例CCP HF患者，其中，男58例，女42例；年齡 50～81（68.4±6.5）歲；心衰病程 2～15（8.2±2.5）年。將患者隨機分為治療組和對照組，每組50例。兩組的性別、年齡、心衰病程差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

治療組采用靜脈滴注生理鹽水100 ml+鹽酸法舒地爾30 mg，每12小時1次；對照組靜脈滴注生理鹽水250 ml+酚妥拉明10 mg，每日1次，均治療14 d。常規采用抗炎、吸氧及止咳平喘祛痰等對癥處理。

1.3 療效評估

1.3.1 觀察指標 觀察患者咳嗽咯痰、氣喘、心累、皮膚發紺、肺部啰音、水腫、心功能改善程度，在用藥前及用藥15 d外周靜脈血進行測定血液流變學、血電解質、腎功能、空腹血糖、肝功能，采集股動脈血作血氣分析，常規心電圖。

1.3.2 療效判定標準 顯效：咳痰喘累癥狀明顯減輕，發紺明顯減輕，肺部啰音消失或減少，腹水消失，肝臟明顯縮小或恢復正常，水腫消失，心功能改善2級；進步：癥狀減輕或有所好轉，心功能改善1級；無效：癥狀及體征無好轉或加重；死亡。總有效=顯效+進步。

1.4 統計學處理

運用統計軟家SAS 8.0版本進行數據處理。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結果

2.1 療效評定結果

見表1，血氣分析見表2。

治療前全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原兩組比，均P＞0.05；治療后全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原兩組比，均P＜0.05；治療組治療后全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原較治療前均P＜0.05；對照組治療后全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原較治療前均P＞0.05。

表1 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者療效比較（例）

兩組總有效率比較，P=0.0012；兩組顯效率比較，P=0.0429；兩組進步率比較，P=0.1945；兩組無效率比較（Fisher’s精確概率檢驗），P=0.1177；兩組死亡率比較（Fisher’s精確概率檢驗），P=0.1621

表2 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血氣指標比較（ ±s，n=50）

表2 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血氣指標比較（ ±s，n=50）

組別 pH PaO2（kPa）PaCO2（kPa）SpO2（%）治療組治療前治療后對照組治療前治療后7.33±0.05 7.37±0.06 6.46±0.25 8.33±0.20 8.66±0.30 6.20±0.15 85.00±3.61 92.00±2.78 7.32±0.05 7.35±0.05 6.52±0.24 7.95±0.28 8.58±0.29 7.27±0.19 85.00±4.12 90.00±3.13

兩組治療前 pH、PaO2、PaCO2、SpO2相比，均 P＞0.05；兩組各自治療后pH、PaO2、PaCO2、SpO2與治療前相比， 均 P＜0.05； 兩組治療后 pH、PaO2、PaCO2、SpO2相比，均 P＜0.05

表3 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血液流變學數據比較（ ±s）

表3 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血液流變學數據比較（ ±s）

組別 全血黏度（高切，mPa·s）全血黏度（低切，mPa·s）血漿黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g/L）治療組治療前治療后對照組治療前治療后6.37±1.20 4.43±0.56 19.20±3.25 16.05±3.20 2.49±0.30 1.58±0.15 4.89±0.61 2.93±0.44 6.32±1.20 6.34±1.05 19.23±3.40 18.96±3.29 2.45±0.29 2.36±0.17 4.87±0.68 4.89±0.56

2.2 不良反應

治療組2例頭痛，2例出現皮下出血，對照組有3例頭昏，1例體位性低血壓，未經特殊處理自行緩解。

3 討論

CCP是臨床常見病、多發病，主要由于各種胸肺及支氣管病變而繼發的HPH，最后導致以右室肥大為特點的心臟病。大多數從慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫發展而來，少部分與支氣管哮喘、肺結核、支氣管擴張等疾病有關。各種病因造成肺結構與功能的改變，進而導致HPH的發生是CCP發病機制的中心環節和先決條件。在早期，HPH為功能性的，經治療可緩解，隨著病情的不斷進展，HPH發展為持續性，在此基礎上右心負荷加重，最終導致右心室肥大和CCP。其中CCP患者由于長期低氧血癥、心肌缺氧，易致洋地黃中毒，而反復使用強效利尿劑，又會導致電解質紊亂，血液黏稠進一步加重，血液黏度增加參與了肺微動脈中原位血栓形成，血栓的形成又作為機械因素參與HPH的形成[1]，使得難治性CCP HF治療上更加棘手。因此，選擇一種既能夠降低HPH，又能夠降低血液黏稠度的藥物成為有效治療CCP HF的關鍵。

雖然臨床常用藥物酚妥拉明是一種直接肺血管擴張劑，通過阻斷α受體和對β受體的興奮作用，起平喘與降肺動脈壓的作用，有利于通氣、降低動脈血二氧化碳分壓和二氧化碳總量，升高動脈血氧分壓和氧飽和度。但該藥禁用于低血壓（收縮壓小于90 mm Hg、舒張壓小于60 mm Hg）、嚴重動脈硬化、心絞痛、心肌梗死、肝腎功能不全者、胃潰瘍患者及對本品過敏者禁用。CCP患者往往年齡偏大，多有動脈硬化、肝腎功能不全、胃潰瘍及冠心病。同時，酚妥拉明擴張腎小動脈使腎小球濾過率增加，達到利尿消腫的作用[6]。此途徑可能增加血液黏度，抵消其部分降HPH作用。還有存在個體對酚妥拉明敏感性的因素問題。以上因素限制了酚妥拉明的臨床應用。

孫興珍等[5]研究發現在HPH形成過程中予Rho激酶抑制劑法舒地爾進行干預可使肺動脈壓力及右心室肥厚指數均明顯降低。法舒地爾可降低Rho激酶基因和蛋白的表達，也能降低MBS磷酸化水平，通過與ATP競爭Rho激酶催化區的ATP的結合位點從而抑制Rho激酶活性 ，糾正Rho激酶的過度表達，而達到降低肺動脈壓力，改善右心室肥厚，阻止HPH的發展。袁洪文[7]的研究證實，用鹽酸法舒地爾可提高缺血性心肌病慢性HF患者的運動耐量，改善患者心臟收縮功能，且耐受性良好。孫順成等[8]的研究提示鹽酸法舒地爾有可能降低血液黏度。因此，將鹽酸法舒地爾用于治療CCP HF有可能取得較好療效。

本研究將100例CCP HF患者隨機分為治療組和對照組，分別采用靜脈滴注生理鹽水100ml+鹽酸法舒地爾30mg，每12小時1次和靜脈滴注生理鹽水250 ml+酚妥拉明10 mg，每日1次，治療14 d。治療前后觀察兩組臨床療效，并作血液流變學和血氣分析。臨床療效觀察結果顯示，治療組總有效率（88%）高于對照組（72%），治療組顯效率（70%）高于對照組（54%），差異均有統計學意義（均 P＜0.05），治療組進步率18%，低于對照組20%，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后各自動脈血氧分壓、血氧飽和度及二氧化碳分壓指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組血氣分析，動脈血氧分壓、血氧飽和度及二氧化碳分壓指標改善均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原改善（P＜0.05），對照組無改善（P＞0.05），但兩組無效率和死亡率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均沒有出現嚴重不良反應，可能與嚴格執行排除標準有關。結果提示：①鹽酸法舒地爾較酚妥拉明能夠提高治療CCP HF的總有效率、顯效率，不增加無效率和死亡率；②鹽酸法舒地爾和酚妥拉明均能夠改善血氣指標，前者較后者更有效；③鹽酸法舒地爾能夠降低全血黏度高切、低切、血漿黏度，纖維蛋白原。

總之，本研究顯示，鹽酸法舒地爾治療CCP HF能夠提高臨床療效，改善血氣指標，降低血液黏度，沒有導致嚴重副作用，可以考慮將鹽酸法舒地爾試用于治療CCP HF。但由于本研究樣本量偏少，尚需要擴大樣本量，進行多中心臨床研究加以證實。

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[7]袁洪文.鹽酸法舒地爾治療缺血性心肌病心力衰竭[J].現代中西醫結合雜志,2009,18(6)：600-603.

[8]孫順成,劉國鋒,劉俊超.疏血通聯合鹽酸法舒地爾治療頻發短暫性腦缺血發作療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2009,12(9),49-50.