丁二磺酸腺苷蛋氨酸在化療藥物所致肝功能損害中的作用

李 菲，朱海燕，董雪茹，于 力

解放軍總醫(yī)院血液科，北京 100853

大多數(shù)血液系統(tǒng)腫瘤患者均需要進(jìn)行化療，以消滅機(jī)體內(nèi)存在的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療本病、提高生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間、降低復(fù)發(fā)率的目的。但化療藥物毒副作用較大，大部分化療藥物經(jīng)肝臟代謝，引起肝功能受損，且腫瘤治療臨床用藥復(fù)雜，常需聯(lián)合多種化療藥物同時(shí)應(yīng)用，而加重肝損害，又不能停用造成肝損害的藥物，這時(shí)就需要使用保肝藥來保護(hù)受損的肝臟，幫助恢復(fù)肝功能。臨床使用的保肝藥種類較多，效果參差不齊。丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）的主要成分腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。它作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成，達(dá)到降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素，保護(hù)肝功能的目的[1]。為比較丁二磺酸腺苷蛋氨酸與其他保肝藥（如肝泰樂或多烯磷脂酰膽堿等）對化療藥物所致肝功能損害的療效，筆者進(jìn)行了以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1 月~2010年11月我科收治化療的血液病患者60例，淋巴瘤診斷均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)見張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。除外急慢性肝炎病史，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。對照組30例，其中，男18例，女 12例；中位年齡 42歲（14～71歲）；淋巴瘤 15例，白血病14例，骨髓瘤1例。試驗(yàn)組30例，其中，男18例，女12例；中位年齡 42.5歲（14～71歲）；淋巴瘤 14例，白血病 15例，骨髓瘤1例。兩組患者既往均無肝臟病史。兩組資料在性別、年齡、疾病種類、治療方案方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

所有患者均行常規(guī)方案化療，化療后出現(xiàn)肝功能異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素高于正常范圍）時(shí)隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組應(yīng)用丁二磺酸腺甘蛋氨酸1 000 mg/次靜滴，每日1次，用藥時(shí)間均大于7 d；對照組則應(yīng)用其他常規(guī)保肝藥物 （如肝泰樂或多烯磷脂酰膽堿等）進(jìn)行治療。觀察治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素和直接膽紅素變化。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察試驗(yàn)組與對照組化療前、后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素和直接膽紅素的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：總膽紅素和直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍；好轉(zhuǎn)：肝功能指標(biāo)較前下降50%以上；未愈：肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重[3]。有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.5 肝功能損害程度

按WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)轉(zhuǎn)移酶及膽紅素升高程度，分為0～Ⅳ級，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素小于或等于1.25倍正常值上限，為0級；大于1.25倍小于或等于2.5倍正常值上限，為Ⅰ級；大于2.5倍小于或等于5倍正常值上限，為Ⅱ級；大于5倍小于或等于10倍正常值上限，為Ⅲ級；大于10倍正常值上限，為Ⅳ級[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組與對照組化療藥物所致肝功能損害程度比較

見表1。

2.2 試驗(yàn)組與對照組化療藥物所致肝功能損害的療效比較

試驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的有效率分別為90.00%和93.33%，對照組轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的有效率分別為66.67%和60.00%，試驗(yàn)組與對照組療效比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討論

化療是目前治療血液系統(tǒng)疾病不可缺少的方法，常用的藥物有烷化劑（如環(huán)磷酰胺）、蒽環(huán)類抗生素（如多柔比星及表柔比星）、長春堿類化療藥（如長春新堿及長春地辛）。大部分化療藥物經(jīng)肝臟代謝，可引起肝功能受損，為避免化療藥物引起的肝損傷，需在化療期間應(yīng)用保肝藥物進(jìn)行預(yù)防和治療。藥物性肝損傷是嚴(yán)重的急性肝臟疾病的主要原因，目前治療策略仍沒有明確定義[5]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸作為保肝藥物的一種，其主要成分腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，是改善肝細(xì)胞代謝、解毒的有效藥物，腺苷蛋氨酸作為體內(nèi)最重要的甲基供體，同時(shí)還具有轉(zhuǎn)硫基和使氨基丙基化的作用，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，并通過進(jìn)一步的代謝產(chǎn)生谷胱苷肽、輔酶A/牛磺酸類物質(zhì)。在參與組織細(xì)胞Na+/K-ATP酶生物反應(yīng)過程中，極大地促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞磷脂的生物合成，從而穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時(shí)腺苷蛋氨酸的代謝產(chǎn)物谷胱苷肽可提高肝臟的解毒功能[6]。本研究表明，丁二磺酸腺苷蛋氨酸無論是降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，還是降低總膽紅素和直接膽紅素方面均明顯優(yōu)于其他常規(guī)保肝藥物，在化療期間聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治療后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素和直接膽紅素均有明顯下降趨勢，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療化療藥物引起的藥物性肝損傷中作用明確，效果優(yōu)于其他常規(guī)保肝藥物（如肝泰樂或多烯磷脂酰膽堿等）。

表1 試驗(yàn)組與對照組化療藥物所致肝功能損害程度比較[n（%）]

表2 試驗(yàn)組與對照組化療藥物所致肝功能損害的療效比較[n（%）]

[1]魏京霞.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,25(7)：49.

[2]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].2版.北京：科學(xué)技術(shù)出版社,1998：168.

[3]皮新軍,舒建昌.藥物性肝病135例回顧性分析[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2002,33(3)：300-301.

[4]Kat Y.Appropriate interval between embolizafion and surgery in patients with meningioma[J].AJNR,2002,23(1)：139.

[5]Wree A.Steroid and ursodesoxycholic acid combination therapy in severe drug-induced liver injury[J].Digestion,2011,84(1)：54-59.

[6]Tiegs G.Celluar and cytokine-mediated mechanisms of inflammation andits modulation in immune-mediated liver injury[J].Z Gastroenterol,2007,45(1)：63-70.