乳腺癌患者綜合治療的療效及預后分析

沈偉娟，凌立君

1.南京醫科大學，江蘇南京 210029；2.南京醫科大學第一附屬醫院乳腺外科，江蘇南京 210029；3.江蘇大學附屬武進人民醫院乳腺外科，江蘇常州 213000

影響乳腺癌患者預后的因素較多，其中，主要因素有年齡、絕經與否、原發腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移數目、TNM分期、雌孕激素受體表達、CerbB-2、內分泌治療、化療、放療與否等。綜合治療對乳腺癌患者的療效將直接影響患者的預后和生活質量。本文通過對236例可手術乳腺癌患者在經過綜合治療后的隨訪資料進行回顧性分析，旨在根據影響患者預后的各種因素，選擇合理的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2002年1月～2005年12月在江蘇大學附屬武進人民醫院診治、病理組織學明確為乳腺癌，并行乳腺癌手術治療的患者共236例，全部患者均進行過5年以上的隨訪，患者年齡26～83歲，中位年齡52.5歲；其中76例已經絕經。腫瘤大小、腫瘤分期、受體陽性檢測結果見表1。病理類型：導管原位癌5例，浸潤性導管癌217例，小葉原位癌2例，浸潤性小葉癌5例，浸潤性髓樣癌2例，浸潤性黏液腺癌3例，浸潤性小管癌2例。

1.2 治療方法

全部患者均經手術治療，手術方式包括乳腺癌典型的根治術26例，改良根治術153例，乳腺單純切除術27例，保乳手術30例。根治術的切除范圍包括乳腺組織、胸大小肌、腋窩及鎖骨下淋巴結的清掃；乳腺癌改良根治術切除范圍包括乳腺組織、腋窩淋巴結的清掃，保留胸大小肌，腋窩淋巴結清掃第Ⅰ組和第Ⅱ組，保留第Ⅲ組。保乳手術即保留乳房的乳腺癌切除術，要求患者自身有強烈的保留乳房的愿望，一般原發腫瘤不能太大（≤3 cm），離乳頭較遠。絕對禁忌證：多發病灶，且位于乳腺不同象限，或有彌漫性鈣化。患乳曾接受過放射性治療，患者有膠原血管病變。

術后是否進行輔助化療，一般分為低危復發風險，中危復發風險和高危復發風險，低危復發風險患者可以不用化療，但需滿足以下要求：淋巴結陰性，腫瘤<2 cm，組織學分級為Ⅰ級，年齡>35歲，腫瘤無外周血管浸潤，HER-2無過度表達。術后有201例有輔助化療指征，其中，181例行輔助化療4～6療程，20例未行輔助化療。化療方案以蒽環類藥物為主，包括CEF、CAF、AC方案，有部分腋窩淋巴結陽性的患者選用了包含紫杉類藥物的方案，包括TAC、TA方案。有136例ER（+）或PR（+）的患者有內分泌治療的指征，其中84例進行了內分泌治療，有60例服用了三苯氧胺3～5年，有24例服用了芳香化酶抑制劑（來曲唑）。150例術后有放療指征，其中116例行術后放療。放療的適應證：行保乳手術的患者；原發腫瘤≥5 cm；腋窩淋巴結轉移數目≥4個；手術切緣陽性。

1.3 統計學處理

應用SPSS 11.0軟件進行數據處理，計數資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法及Cox模型進行各因素與預后相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 月經狀況及發病年齡對5年生存率的影響

發病年齡和絕經與否對乳腺癌患者5年生存率無影響。見表1。

2.2 病理學特征對生存率的影響

236例患者中浸潤性導管癌217例，5年生存率為69.2%；導管原位癌5例，小葉原位癌2例均無復發生存，浸潤性小葉癌5例，其中2例因骨轉移死亡，浸潤性髓樣癌2例，浸潤性黏液腺癌3例，浸潤性小管癌2例，其中有3例死亡。

2.3 TNM分期對患者生存率的影響

本組資料顯示，腫塊大小、腋窩淋巴結轉移的數目以及TNM分期均與患者5年生存率相關。原發腫塊越大、腋窩淋巴結轉移越多、TNM分期越晚的乳腺癌患者其5年生存率越低（P<0.001）。見表 1。

2.4 乳腺癌組織ER、PR、CerbB-2表達狀況對生存的影響

術后標本采用免疫組化法對相關受體進行檢測。結果顯示，患者5年生存率與雌激素、孕激素受體以及CerbB-2表達與否無關。42例三陰性乳腺癌患者的5年生存率明顯低于非三陰乳腺癌患者，差異有統計學意義（P=0.022）。

表1 236例乳腺癌患者相關因素分析

2.5 治療手段對生存率的影響

本組26例患者行典型根治術，153例行改良根治術，乳腺單純切除術27例和保乳手術30例。術后181例患者進行了術后輔助化療，其5年生存率為70.8%，高于未行化療的5年生存率54.6%，差異有統計學意義（P=0.037）。術后服用內分泌治療藥物的84例患者，5年生存率為83.3%，較未服用內分泌治療藥物的5年生存率60.5%明顯升高（P=0.011）。116例行術后放療的患者，5年生存率為65.5%，34例未行術后放療者5年生存率為35.3%，差異有統計學意義（P=0.048）。

2.6 Cox模型多因素分析

以上述7個因素（腫塊大小、腋窩淋巴結轉移數目、TNM分期、三陰性與否、術后化療、內分泌治療、術后放療）建立多因素Cox比例風險模型，采用篩選法進行分析研究。結果顯示，原發腫塊大小、腋窩淋巴結陽性數目、TNM分期進入模型，回歸系數為正值，表明三者與生存率呈負相關，即原發腫塊越大、腋窩淋巴結陽性數目越多、TNM分期越晚者生存期越短，三者均為影響乳腺癌患者預后的獨立危險因素。見表2。

表2 Cox比例風險模型預后分析情況

3 討論

乳腺癌是近年女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年遞增，發病率為10%～15%[1]。隨著人們生活水平的提高，常規體檢日益普及，使很多患者得到了早期發現、早期治療；與此同時，放療設備的改進和技術的普及，新的化療藥物的問世和優選方案的運用，內分泌治療的應用，使乳腺癌已成為實體瘤中療效最佳的腫瘤之一[2]。根據乳腺癌患者術后病理分期，以及激素受體的免疫組化表型等因素選擇術后化療、放療以及內分泌治療等輔助治療，制訂合理的綜合治療方案變得愈來愈重要[3]。

近年來，乳腺癌的發病年齡有年輕化的趨勢，很多學者開始關注年齡問題。年齡因素是否會對乳腺癌患者的預后產生影響，還沒有定論。Han等[4]認為，青年乳腺癌患者因乳腺組織比較致密，早期容易造成漏診，發現時常常腫瘤體積比較大，臨床分期比較晚，激素受體的陽性率低，CerbB-2陽性的比例比較高，淋巴結轉移的比例高且陽性數目多，腫瘤的侵襲性強，轉移復發的幾率高。青年乳腺癌中病灶位于內乳區的比較多，癌細胞容易經胸導管或右淋巴導管侵入靜脈，容易引起早期轉移，所以認為青年乳腺癌患者的預后比較差，年齡是乳腺癌的獨立預后因素。但Khanfir等[5]認為青年乳腺癌患者的預后與其他各年齡組之間的差異無統計學意義。本組資料顯示：在不同的年齡組，乳腺癌患者的5年生存率差異無統計學意義（P＞0.05）。乳腺癌高發于女性圍絕經期，亞洲地區的發病高峰在40～50歲之間，而且自絕經后5～10年也有一個小高峰。大部分研究都證實，是否絕經與乳腺癌患者預后無明顯聯系，本文也得出了同樣的結論。

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，ER/PR陽性的腫瘤一般組織學分化好，發生內臟轉移的概率低，不容易血管浸潤，腋淋巴結轉移較少，對內分泌治療比較敏感，轉移和復發率較低，生存率高，預后一般比較好；陰性者通常分化較差，異倍體多見，增生分數較高，腫瘤生長較快，容易發生內臟及腦轉移，對內分泌治療反應較差。很多研究認為HER-2的表達是預后不良的指標，而且是第一個用來預測化療療效的因子。目前大多數回顧性研究認為HER-2蛋白過度表達的患者對CMF方案不敏感，而對紫杉類化療藥物比較敏感[6]。本組資料顯示，ER、PR、CerbB-2陽性與否對患者5年生存率并無影響（P＞0.05），這個結果與大部分研究結果不符，分析原因可能是：有資料表明ER陰性的乳腺癌患者對蒽環類為主的化療方案較陽性患者更敏感，而本組所用化療方案（CEF、CAF、AC、TA、TAC）中均含有蒽環類藥物，所以對生存率的影響有所抵消。免疫檢測的精準性還不夠，缺乏嚴格質量認證的實驗室控制體系，檢測人員的不同或標本處理的差異均會導致結果的不同，而且隨著新技術的誕生，Her-2基因的擴增現在大部分采用熒光原位分子雜交（FISH）檢測，這個檢測結果更精確，但對病理實驗室的要求也很高，在我院還沒能達到。

乳腺癌患者的預后指標一直是一個傳統的研究課題，腋淋巴結轉移與否以及轉移的數目被認為是最重要的預后指標之一，患者的生存期、局部復發、復發的時間、遠處轉移以及治療失敗都與腋窩淋巴結的數目密切相關[7]。腋窩淋巴結陰性患者10年無瘤生存率為70%～80%，而腋窩淋巴結陽性患者10年無瘤生存率在30%以下，生存率隨著陽性淋巴結數目的增多而下降。所以在行腋窩清掃手術時，應盡量清掃徹底，減少殘留。作為病理科醫生，也應盡量多地查找淋巴結，獲得的淋巴結數目越多，對術后評估也更精確。原發腫瘤大小也已經被大量研究證實為乳腺癌患者重要的預后指標，許多研究均表明患者的生存期隨腫塊體積的遞增而縮短，即腫塊越大，生存期越短。Ⅰ期病例中，腫瘤直徑＜1 cm的患者，其20年的無瘤生存率為88%，其發生腋窩淋巴結轉移的概率為10%，而腫瘤直徑為1～2 cm的患者，20年的無瘤生存率為68%，發生腋窩淋巴結轉移的概率則高達60%～70%，所以腫瘤的大小也決定了腋窩淋巴結轉移的概率大小，是非常重要的預后指標[6]。

綜上所述，原發腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移情況及TNM分期是影響預后的重要的獨立因素，需重視體檢，能盡量早期發現、早期治療，這才是解決問題、提高生存率的關鍵。

[1]Chow LW,Loo WT.The differential effects of cyclophosphamide,ep irubicin and 5-fluorouracil on apoptotic marker(CPP-32),pro-apoptotic protein[p21(WAF-1)]and anti-apoptotic protein(bcl-2)in breast cancer cells[J].Breast Cancer Res Treat,2003,80(3)：239-244.

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[4]Han W,Kang SY.Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer：age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2010,119(1)：193-200.

[5]Khanfir A,Frikha M,Kallel F,et al.Breast cancer in young women in the south of Tunisia[J].Cancer Radiother,2006,10(8)：565-571.

[6]沈恩超,王水,凌立君,等.芳香化酶抑制劑在乳腺癌內分泌治療中的研究進展[J].江蘇大學學報：醫學版,2006,16(5)：456-458.

[7]沈鎮宙,邵志敏.乳腺腫瘤學[M].上海：上海科學技術出版社,2005：302.