重癥患者合并真菌感染的治療

張玉坤，陳 軍，詹 英

蘇州大學附屬第一醫院麻醉科中心ICU，江蘇蘇州 215000

隨著各種侵入性監測和治療手段的廣泛普及，廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑等的應用，ICU已經成為繼血液科之后侵襲性真菌感染（IFI）的又一高發科室。有統計顯示ICU中IFI的發生率已經占醫院獲得性感染的8%～15%，且有繼續上升的趨勢。ICU發生的IFI的特點是病情來勢兇險，發展迅速，死亡率高，所以早期診斷和治療IFI是提高危重病患者存活率的關鍵。卡泊芬凈是第一個被美國FDA批準上市的棘白菌素類抗真菌藥物，對念珠菌和曲霉菌均具有強大的抗真菌活性。本文通過32例IFI患者卡泊芬凈的應用，觀察其真實療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1 月～2010年8月我科收治IFI并接受卡泊芬凈治療的32例重癥患者，其中，男17例，女15例；年齡40～80歲；APACHEⅡ評分大于20分；死亡3例。14例合并2種及以上的基礎疾病，如高血壓，糖尿病等；13例有呼吸機應用史，23例有各種不同的侵入性操作管道如深靜脈管道，動脈監測管道、引流管、導尿管等。治療過程中應用CRRT為7例。見表1。

表1 32例接受卡泊芬凈治療患者的基本資料（例）

1.2 診斷標準

根據2007年中華醫學會重癥醫學分會制定的IFI標準，對IFI患者診斷分為確診、臨床診斷、擬診病例[1]。其中確診病例中5例為嚴重創傷后，3例為普外科消化道手術后（為2次或2次以上手術），2例腦外科手術后。10例確診病例中，白色念珠菌感染6例，熱帶念珠菌感染3例，近平滑念珠菌1例。5例曾經合并腎功能不全，4例進行持續或間斷CRRT，2例輕度肝損害。12例臨床診斷病例中，3例為創傷后，3例普外科手術后，2例腦外科手術后，1例COPD患者，2例血液系統疾病，1例自身免疫系統疾病。培養結果為白色念珠菌7例，熱帶念珠菌2例，光滑念珠菌2例，曲霉菌1例。其中有6例首先選用唑類抗生素后效果不理想或出現新的肝功能損害更換為卡泊芬凈。5例合并腎功能不全或外傷后腎挫傷及1例曲霉菌感染首先選用卡泊芬凈，其中3例進行過CRRT。10例擬診病例中2例COPD，1例腦出血術后，2例普外科手術后腸瘺、吻合口瘺，首先應用其他抗真菌藥物后效果不理想或出現肝臟功能損害后更換為卡泊芬凈。3例血液系統疾病，其中1例合并尿毒癥，1例合并腎功能不全，進行較大外科手術治療后應用卡泊芬凈，1例為化療后應用卡泊芬凈。2例存在自身免疫系統基礎疾病，均因合并腎功能不全首先選用該藥。

1.3 用藥方法

卡泊芬凈首劑70 mg/d，繼以50 mg/d，應用輸液泵靜脈滴注大于 1 h，療程平均 10 d（4～20 d）。

1.4 療效判斷標準

根據衛生部1993年頒發的抗菌藥物臨床研究治療原則，分為痊愈、顯效、進步、無效等四級評定。痊愈：真菌感染的所有癥狀及體征消失，不需要進一步抗真菌治療。顯效：真菌感染癥狀及體征大部分恢復正常，不需要進一步抗真菌治療，或治療前患者處于生命危險狀態，經過治療后生活質量或存活時間得到明顯改善，但可能需要進一步鞏固治療。進步：真菌感染的癥狀及體征部分消失或得到改善，但需要進一步抗真菌治療或其他輔助治療。無效：真菌的癥狀及體征沒有任何改變或惡化，或在短期內迅速復發，需要進一步抗真菌治療。

1.5 藥物安全性評價

根據藥物說明書的藥物不良反應進行調查病例統計，治療24 h內死亡病例不納入評價。本研究對象中無上述情況。

2 結果

32例患者中，痊愈9例，顯效14例，進步5例，無效4例，總有效率為71.88%。其中確診病例中4例痊愈，3例顯效，1例進步，無效2例，其中1例為腦外科手術后多次尿培養為白色念珠菌，首先應用其他抗真菌藥物，后出現嚴重顱內全耐藥的鮑曼不動桿菌感染及白色念珠菌血癥，應用卡泊芬凈第5天死亡，死亡當天血培養仍為真菌陽性。臨床診斷病例中2例痊愈，7例顯效，2例進步，無效1例，死亡1例。死亡病例為潰瘍型結腸炎合并反復消化道大出血，多次外科手術治療，最終發展為膿毒血癥死亡（血培養為G-桿菌+熱帶念珠菌）。擬診病例中1例自身免疫系統疾病患者病情進展非常迅速，進行預防性抗生素廣泛覆蓋后仍為進行性呼吸窘迫，最終死亡。總計3例痊愈，4例顯效，2例進步，無效1例。見表2。

表2 接受卡泊芬凈治療患者32例療效觀察（例）

3 討論

由于疾病本身及治療因素造成ICU患者大部分存在解剖生理屏障的破壞，促使正常定植于皮膚、黏膜上的條件致病菌及環境中的真菌易于進入無菌的組織或血液。所以ICU重癥患者是侵襲性真菌感染的高發人群，且IFI正成為導致ICU患者死亡的重要原因之一[1]。在ICU中IFI主要是血行感染和肺部感染。血行感染基本由念珠菌引起，肺部感染念珠菌和曲霉菌均常見，腹腔感染主要由念珠菌中白色念珠菌多見[2]。所以ICU中真菌的念珠菌屬及曲霉菌屬是目前的主要致病原。

抗真菌藥物中氟康唑對白色念珠菌效果較好，但對日益增多的光滑、克柔等效果不理想。伊曲康唑和伏立康唑雖然抗菌譜明顯擴大，但由于存在糊精附形劑嚴重限制了其在臟器功能不全患者中的應用。兩性霉素B是比較經典的抗真菌藥物，它具有抗菌譜廣、價格低廉等優勢，但存在嚴重的毒副作用，限制了臨床的應用。

卡泊芬凈，商品名科塞斯，為棘白菌素類抗真菌藥物的第一個品種。它是紐莫康定B0的半合成衍生物，通過非競爭性抑制β-（1，3）-D-葡聚糖的合成酶，從而破壞真菌細胞壁糖苷的合成。卡泊芬凈具有廣譜抗真菌作用，對曲霉菌屬、念珠菌屬具有良好的抗菌活性，且與其他抗真菌藥物間無交叉耐藥，有報道顯示卡泊芬凈在經驗性治療嚴重真菌感染時具有和兩性霉素B一樣的療效[3]。卡泊芬凈在人體的分布體積相對較小，廣泛與白蛋白結合，血漿清除半衰期為9～11 h，主要通過肝臟的水解和N乙酰化代謝，它在人體的清除過程中限速步驟即是分布過程[4]。所以重癥侵襲性真菌感染診斷與治療指南中指出腎臟功能障礙的患者及輕度肝臟功能不全的患者應用卡泊芬凈時不需調整劑量，且CRRT期間不需調整劑量。

本研究顯示16例患者中痊愈9例（28.13%），顯效14例（43.75%），進步 5例（15.62%），無效 4例（12.50%），總有效率為71.88%，且并未見明顯的藥源性肝腎功能損害。故證實了卡泊芬凈對治療ICU侵襲性真菌感染具有較好的療效、且安全性好。同時筆者發現針對已經存在臟器功能損害，尤其是腎臟功能損害的患者，如擬診真菌感染，為避免耽誤治療感染時機和進一步加重臟器損害，經驗性治療應盡量首先考慮應用棘白菌素類抗真菌藥物。但是對于ICU患者侵入性管道同樣增加感染真菌的幾率，故在病情允許的情況下提倡早期拔除，尤其是一些曠置的管道。

總之，筆者認為，卡泊芬凈對于重癥監護病房中的侵襲性真菌感染是一種療效可靠、安全性較好的藥物。

[1]中華醫學會重癥醫學分會.重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）[J].中華醫學信息導報,2008,23(12)：20-22.

[2]方強.重癥監護病房侵襲性真菌感染早期經驗性治療探索[J].中國實用內科雜志,2008,28(11)：997-998.

[3]Waksh TJ,Teppler H,Donowitz GR,et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia[J].New Engl J Med,2004,351(14)：1445-1447.

[4]王睿,梁蓓蓓.21世紀上市新抗菌藥物臨床應用現狀（三）[J].臨床藥物治療,2008,6(2)：7-10.