慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管內皮功能臨床觀察

樓黎明 胡丹丹 董浙清 劉文兵 黃慧賢 浙江中醫藥大學附屬第三醫院 杭州310006

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管內皮功能臨床觀察

樓黎明 胡丹丹 董浙清 劉文兵 黃慧賢 浙江中醫藥大學附屬第三醫院 杭州310006

慢性阻塞性肺疾病 急性加重期 內皮細胞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)時大量炎癥介質釋放，可改變血管內皮細胞的通透性，增強中性粒細胞與肺血管內皮細胞間的相互作用，促進內皮細胞的損傷。雖然對氣道炎癥已進行大量研究，但血管內皮作為炎癥作用的主要部位，其在AECOPD發病機制中的作用尚不完全清楚。本研究通過觀察AECOPD患者血清內皮功能標志物的變化，旨在探討其與COPD發生的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年8月—2010年8月在本院住院治療的AECOPD患者60例，男39例，女21例，年齡48～78歲。同期健康體檢者30名為正常對照組，男18例，女12例，年齡50～78歲。COPD診斷根據病史、體檢、X線或胸部CT、心電圖、動脈血氣、肺功能檢查結果，并結合病史，60例患者均符合COPD診治指南(2007年修訂版)的診斷標準。排除合并糖尿病、冠心病、高血壓、肝腎疾病、自身免疫疾病者以及使用抗血小板或抗凝藥物及活動性內臟出血者。本研究獲得所有患者知情同意，并得到本院倫理委員會批準。兩組研究對象年齡、性別等基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。1.2 標本采集 AECOPD患者入院后24h內和正常對照者于清晨治療前取空腹靜脈血8mL，靜置后4℃離心(3000rpm，5min)，取上清液-80℃保存備用。

1.3 檢測指標及方法 兩組入選者均采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定一氧化氮(NO)、血管假血友病因子(vWF)、血栓調節蛋白(TM)、E-選擇素(E-selectin)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)。試劑盒均購自美國R＆D公司，操作嚴格按說明書進行。

1.4 統計學方法 使用SPSS12.0統計軟件，計量資料以均(±s)表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

AECOPD組NO、TM水平均顯著低于正常對照組(P＜0.01)，而vWF、E-selectin、VCAM-1水平顯著高于正常對照組(P＜0.01)，見表1、2。

表1 兩組NO、vWF、TM水平比較(±s)

表1 兩組NO、vWF、TM水平比較(±s)

注:與正常對照組比較，△P＜0.01

組 別 n/例 NO/(umol/L)TM/(μg/L) vWF/(U/L) AECOPD組 60 44.04±6.67△ 1.86±0.21△ 142.92±7.29△正常對照組30 117.88±4.85 3.49±0.38 76.09±6.28

表2 兩組E-selectin、VCAM-1水平比較(±s)

表2 兩組E-selectin、VCAM-1水平比較(±s)

注:與正常對照組比較，△P＜0.01

組 別 n/例 E-selectin/(ug/L)VCAM-1/(nmol/L) AECOPD組 60 29.32±1.45△ 12.48±1.30△30 17.09±0.98 6.78±0.81正常對照組

3 討論

大量研究表明，AECOPD與氣道炎癥增加有關，不僅累及氣道，而且累及整個肺組織;不僅肺泡受到破壞，而且肺泡間隔組織中微血管、毛細血管前微動脈也受到損害。由于肺血管存在大量受體和血管活性物質，當肺血管內皮細胞等受到激活、損傷后，可發生功能紊亂，釋放大量炎癥介質，加重氣道炎癥。在AECOPD期間出現內皮細胞的炎性激活引起的血栓前狀態，可能是肺動脈血栓栓塞癥(pulmonar thrombo embolism，PTE)重要的誘發因素［1］。

當COPD內皮功能障礙時，由內皮釋放的介質發生異常。NO由內皮產生，是有力的血管松弛劑和血小板聚集的抑制劑。而血漿中的TM可能為內皮細胞表面TM的脫落部分，它是血液中最主要的抗凝物質，與凝血酶結合成復合物，從而使凝血酶不能作用于纖維蛋白原或激活血小板，激活蛋白C，是反映血管內皮受損的最好指標。內皮細胞損傷時，TM功能喪失可引起自發性致命性血栓形成［2］。vWF是一種多聚糖蛋白，主要由內皮細胞合成并貯存在胞質Weibel-palade小體中，是血小板黏附于受損血管壁不可缺少的蛋白，也是內皮功能的特異標志物。血管內皮受損傷時，vWF釋放入血，血漿中vWF的水平升高，可反映血管內皮細胞激活或損傷的程度。本組結果顯示，AECOPD患者NO、TM下降，顯著低于正常對照組，vWF顯著升高，與相關研究結果一致［3-5］，表明AECOPD患者存在血管內皮功能失調。血管內皮功能失調時，各種血管活性物質和因子異常，凝血異常，引起肺血管收縮，肺血管重建及原位血栓的形成，進而形成肺動脈高壓。Polosa等［6］在AECOPD觀察到內皮-促凝系統激活，可導致肺血栓栓塞癥的風險增加，癥狀加重。

AECOPD時當肺血管內皮細胞等受到缺氧、呼吸性酸中毒及炎癥等因素激活、損傷后，可發生功能紊亂，大量釋放包括細胞黏附分子(CAMs)的各種介質，加重氣道炎癥。CAMs是一類發揮黏附作用的細胞膜表面糖蛋白，其中E-選擇素、VCAM-1和內皮功能密切相關。E-選擇素屬于CAMs的選擇素家族，僅發現于激活的內皮，可由損傷、缺血、細胞因子等情況下在血管內皮細胞過度表達。24～48h則釋放至血循環，形成可溶性E-選擇素，E-選擇素與白細胞表面的配體結合，介導炎癥部位早期白細胞沿血管內皮細胞的滾動黏附過程［7］。VCAM-1屬于黏附分子免疫球蛋白基因超家族，在體內分布較廣，但在內皮細胞表達最強，從血管脫落后即成為sVCAM -1，VCAM-1的異常表達可介導血管內皮細胞與單核細胞黏附。AECOPD內皮細胞受刺激后這些黏附分子大量表達，介導白細胞的貼壁滾動、附著、黏附和轉移，使白細胞經內皮細胞游出血管內壁進入肺和氣道的炎癥組織，并釋放大量組織、炎性因子等，對肺實質造成損傷。本組結果提示，AECOPD患者E -selectin、VCAM-1上調，表明內皮激活，功能受損。

總之，AECOPD患者存在血管內皮功能失調，后者可能與COPD發生發展密切相關。提示在針對AECOPD治療的同時，還應該考慮到維持血管內皮細胞功能。

［1］Ambrosetti M，Ageno W，Spanevello A，et al.Prevalence and prevention of venous thromboembolism in patients with acute exacerbations of COPD［J］.Thromb Res，2003，112(4): 203-207.

［2］Isermann B，Hendrickson SB，Zogg M，et al.Endotheliumspecific loss of murine thrombomodulin disrupts the protein C anticoagulant pathway and causes juvenile-onset thrombosis［J］.Clin Invest，2001，108(4):537-546.

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［5］Polatli M，Cakir A，Cildag O.Microalbuminuria，von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation［J］.J Thromb Thrombolysis，2008，26(2):97-102.

［6］Polosa R，Cacciola RR，Prosperini G，et al.Endothelial-coagulative activation during chronic obstructive pulmonary disease exacerbations［J］.Haematologica，2008，93(8): 1275-1276.

［7］Santos S，Peinado VI，Ramirez J，et al.Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Cri Care Med，2003，167(9):1250-1256.

浙江省中醫藥科技計劃項目(No.2009CA041)

2010-12-20