預注不同種類鎮痛藥物對腎癌根治術中應激反應的影響

任利東，陳曉光

（1.大連市中心醫院麻醉科，大連 116033；2.中國醫科大學附屬第一醫院麻醉科，沈陽 110001）

預注不同種類鎮痛藥物對腎癌根治術中應激反應的影響

任利東1，陳曉光2

（1.大連市中心醫院麻醉科，大連 116033；2.中國醫科大學附屬第一醫院麻醉科，沈陽 110001）

目的評價預先聯合使用不同種類鎮痛藥物對腎癌根治術中應激反應的影響及對舒芬太尼的節儉作用。方法 60例ASAⅠ～Ⅱ級擇期行腎癌根治術患者，隨機分為4組（n=15）：麻醉誘導前10min，Ⅱ組氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲馬多1.5mg/kg，Ⅲ組氯胺酮0.25mg/kg和氟比洛芬酯1.5mg/kg，Ⅳ組氯胺酮0.25mg/kg和曲馬多1.5mg/kg，3組均靜脈給藥，Ⅰ組靜脈注射等量生理鹽水。采集給予實驗藥物前（T1）和切皮后1h（T2）、2h（T3）各時刻靜脈血測定血漿細胞因子白介素6（IL-6）和血糖濃度；記錄入室后 10min（M0）、給予實驗藥物時（M1）、插管后 1min（M2）、切皮后 5min（M3）、切皮后 1h（M4）、切皮后 2h（M5）、出麻醉后恢復室時（M6）各時刻心率（HR）和平均動脈壓（MAP）；記錄舒芬太尼使用量。結果 4組患者術前血糖和IL-6濃度無差異（P＞0.05）；T2、T3時刻，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的血糖和IL-6濃度值與Ⅰ組相比差異有顯著意義（P＜0.05）；Ⅲ、Ⅳ組術中舒芬太尼用量明顯少于Ⅰ組（P＜0.05）。術中Ⅰ組MAP、HR變化波動幅度明顯強于其他3組。結論術前聯合使用不同種類鎮痛藥物可更好地抑制術中應激反應，減少IL-6的生成；更利于維持術中血流動力學穩定；減少術中舒芬太尼使用量。

應激；白介素-6；血糖；氟比洛芬酯；曲馬多；氯胺酮；舒芬太尼

應激反應貫穿于整個圍術期，適度的應激對機體有利，但過度的應激反應會對機體造成很大傷害。調控手術應激強度、減輕對機體免疫功能的影響、降低圍術期并發癥發生率，從而為患者術后順利恢復打下基礎是臨床上不可忽視的問題。本研究術前預先給予患者一定劑量的氟比洛芬酯、氯胺酮和曲馬多，通過測定血清白介素 6（interlekin-6，IL-6）和血糖濃度的變化，觀察3種藥物對腎癌根治術患者術中應激反應的影響。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與分組

60例擇期行腎癌根治術患者選自2009年5月至2009年12月中國醫科大學附屬第一醫院泌尿外科收治病人，并簽署實驗知情同意書。ASAⅠ～Ⅱ級，年齡25～65歲，體質量45～75kg。無高血壓病、冠心病、免疫系統和內分泌系統合并癥；無精神疾病史和家族史，無消化系統潰瘍，無肝腎功能嚴重異常。隨機分為4組（n=15），Ⅰ組：對照組，靜脈注射等量生理鹽水；Ⅱ組：靜脈注射氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲馬多1.5mg/kg；Ⅲ組：靜脈注射氟比洛芬酯1.5mg/kg和氯胺酮0.25mg/kg；Ⅳ組：靜脈注射氯胺酮0.25mg/kg和曲馬多1.5mg/kg。

1.2 麻醉方法

患者入手術室后常規監測 ECG、HR、NBP、SpO2，連接腦電雙頻譜儀（ASPECT公司，美國）持續監測圍手術期腦電雙頻譜指數。麻醉誘導前10min，Ⅰ組：對照組，靜脈注射等量生理鹽水；Ⅱ組：靜注氟比洛芬酯1.5mg/kg和曲馬多1.5mg/kg；Ⅲ組：靜注氟比洛芬酯1.5mg/kg和氯胺酮0.25mg/kg；Ⅳ組：靜注氯胺酮0.25mg/kg和曲馬多1.5mg/kg。麻醉誘導：依次靜注咪達唑侖0.03mg/kg、丙泊酚2.0mg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg和舒芬太尼0.3μg/kg。誘導充分行氣管插管，機械控制呼吸（潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率 12次/min，吸呼比：1∶2），吸入混合氣體（氧氣∶空氣=1∶1）于2L/min，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45mmHg。麻醉維持：采取靜吸復合麻醉：靶控輸注丙泊酚2～4μg/ml，復合七氟烷1%～1.5%持續吸入，術中根據BIS值調整丙泊酚和七氟烷的濃度，維持患者的BIS值于45～55水平；根據血壓和心率變化間斷追加舒芬太尼0.15μg/kg；間斷使用順式阿曲庫銨維持肌松。關腹時每例患者靜注昂丹司瓊注射液3mg。術畢前20min停用七氟烷，用4L/min新鮮氧氣沖洗麻醉機環路系統，縫合皮膚時停止丙泊酚輸注。術畢入麻醉后蘇醒室，待肌力恢復充分，清醒后拔出氣管導管。

1.3 指標觀測及標本檢測

每組隨機選出10位患者，給予實驗藥物前（T1）、切皮后 1h（T2）、切皮后 2h（T3），由肘靜脈采血3ml，室溫下靜置1h使血樣凝結，在4℃下3500r/min離心10min，分離血清，-70℃冷藏；應用Thermo MK3酶標儀（Multiskan Mirco-plate reader，上海）和人白介素6定量酶聯檢測試劑盒（上海森雄科技實業有限公司），采用放射免疫分析法測定血清IL-6濃度值；使用血糖儀（歐姆龍中國有限公司）測血糖值。記錄入室后10min（M0）、給予實驗藥物時（M1）、插管時刻（M2）、切皮后 5min（M3）、切皮后 1h（M4）、切皮后 2h（M5）、出麻醉后恢復室（M6）各個時刻心率（heart rate，HR）和平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）。記錄手術時間、全麻蘇醒時間（指縫皮最后一針到拔出氣管導管且Aldrete評分≥9分）、術中舒芬太尼、丙泊酚、七氟烷用量=新鮮氣體流量（ml）×蒸發罐刻度（%）×時間（min）/七氟烷 1ml氣態容積（196）。

記錄給予實驗藥物時及在麻醉后恢復室（PACU）期間有無惡心嘔吐、幻覺、惡夢等不良反應。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 4組患者一般資料比較

4組患者性別、年齡、體質量、手術時間、蘇醒時間、異丙酚和七氟醚用量均無明顯差異。Ⅲ、Ⅳ組的舒芬太尼使用量與Ⅰ組比較明顯減少（P＜0.05），見表1。

2.2 4組患者圍術期血流動力學變化

術中Ⅰ組MAP、HR變化波動幅度明顯強于其他3組，其余3組波動不明顯，見表2。

2.3 4組患者手術前、后血糖濃度變化

4組患者術前（T1）血糖濃度比較差異無統計學意義，4組T2、T3時血糖濃度與T1時比較顯著升高有統計學意義（P ＜ 0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的 T2、T3時間點血糖濃度明顯低于Ⅰ組相對應時間點（P＜0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的T2、T3時間點血糖濃度比較無統計學差異（P>0.05），見表 3。

2.4 4組患者手術前、后血清IL-6濃度變化

4組患者術前（T1）血清IL-6水平比較差異無統計學意義；4組患者T2、T3時間點IL-6水平與T1時間點比較均顯著升高（P＜0.05）；且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的T2、T3時間點IL-6水平明顯低于Ⅰ組相對應時間點（P ＜ 0.05）；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組的 T2、T3時間點 IL-6水平比較無顯著性統計學差異（P>0.05），見表4。

2.5 不良反應

術前除Ⅲ組、Ⅳ組分別有1例患者主訴有做夢情況外，其余各組患者無其他不適。術后4組患者均未出現惡心、嘔吐等不良反應。

表14組患者一般資料（n=15，±s）T a b.1B a s i c d a t a i n f o u r g r o u p s（n=15，±s）GroupSex（m/f）Age（year）Weight（kg）Operation time（min）Recovery time（min）Sufentanil（μg）Propofol（mg）Sevoflurane（ml）Ⅰ 7/8 50±8 60±9 92±18 15.9±2.2 30.4±2 548±25 12.4±1.5Ⅱ 7/8 49±8 61±10 94±17 15.6±2.1 28.5±2 545±20 12.3±1.5Ⅲ 8/7 51±9 58±9 95±18 15.5±2.3 26.2±11） 548±21 12.6±1.3Ⅳ 7/8 50±8 62±8 93±18 15.7±2.2 26.0±21） 547±20 12.5±1.21）P<0.05compared with groupⅠ.表24組患者圍術期血流動力學變化（±s）T a b.2P e r i o p e r a t i v e h e mo d y n a mi c s（±s）Group M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6ⅠMAP（mmHg） 96±14 95±16 108±14 111±17 104±8 96±12 98±13HR（beat·min-1） 63±11 63±12 70±11 78±9 75±10 62±14 62±15ⅡMAP（mmHg） 98±12 97±11 98±10 98±12 95±10 93±10 95±10HR（beat·min-1） 63±9 63±11 66±12 67±11 66±9 63±11 63±10ⅢMAP（mmHg） 96±10 99±14 98±12 98±10 96±8 88±11 90±11HR（beat·min-1） 64±10 69±12 67±10 70±11 65±9 60±8 62±9ⅣMAP（mmHg） 97±13 101±13 100±8 98±15 97±10 92±10 92±12HR（beat·min-1） 63±8 70±11 70±12 71±9 66±7 61±9 61±8表34組患者手術前、后血糖濃度比較（±s，mmo l/L）T a b.3P e r i o p e r a t i v eb l o o d g l u c o s e（±s，mmo l/L）Group n T1 T2 T3Ⅰ10 3.8±6.8 5.0±6.41） 5.0±6.81）Ⅱ10 3.3±5.2 3.4±5.61），2） 3.4±6.51），2）Ⅲ10 3.3±5.4 3.9±6.21），2） 3.4±6.41），2）Ⅳ10 3.1±5.1 3.3±5.51），2） 3.5±6.01），2）1）P<0.05compared with T1；2）P<0.05compared with groupⅠ.表44組患者手術前、后血清I L-6水平比較（±s，p g/ml）T a b.4P e r i o p e r a t i v e I L-6l e v e l s（±s，p g/ml）Group n T1 T2ⅠT310 7.42±2.79 16.48±4.021） 32.7±7.991）Ⅱ10 8.27±1.97 11.46±3.461），2） 13.84±3.971），2）Ⅲ10 9.67±3.23 21.29±2.851），2） 23.62±7.131），2）Ⅳ10 10.20±4.22 22.64±6.191），2） 25.97±4.121），2）1）P<0.05compared with T1；2）P<0.05compared with groupⅠ.

3 討論

圍術期機體應激反應可以引起神經、內分泌、代謝及免疫功能等方面的變化，影響患者的預后和轉歸。與麻醉和精神因素引起的應激反應相比，手術創傷對機體產生更強烈的應激反應，產生嚴重的代謝和內穩態紊亂以及免疫功能抑制，導致術后感染和腫瘤播散［1］。目前普遍認為引發應激反應主要通過兩個途徑：傳入神經刺激和體液因子釋放。通過干預這兩條途徑將有助于控制圍術期應激反應。

IL-6參與調節急性期反應，誘導成人肝細胞合成急性期蛋白，是反映組織損傷的重要標志［2］。其峰值濃度及持續時間與手術時間的長短、創傷的嚴重程度相關，是反映應激反應的最佳指標。應激也可引起糖皮質激素分泌增加，從而導致血糖代謝紊亂，血糖升高［3］，因此，血糖也是反映機體應激反應強度的變化指標之一。

氟比洛芬酯注射液由脂微球和其所包裹的氟比洛芬酯組成，具有靶向性、快速起效以及藥效持久的特點。通過抑制外周創傷炎癥部位的前列腺素（PG）合成，直接減輕創傷部位痛覺感受末梢的興奮性和敏感化，此外還可抑制中樞COX，尤其是COX-1［4］，降低中樞敏感性。IL-6的釋放與細胞內環腺苷酸（cAMP）增加有關。而PG可提高炎性細胞內的cAMP，非甾體抗炎藥通過減少PG的生成，從而抑制IL-6的釋放。

臨床研究已經證實鹽酸曲馬多是一種有效的術中鎮痛藥。一方面通過結合并激活阿片μ-受體發揮作用；一方面抑制去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT）在神經突觸體中的再攝取，提高脊髓中細胞外NA和5-HT水平，激活下行單胺能遞質系統的脊髓抑制通路而發揮鎮痛作用。另外有文獻報道曲馬多與外周鎮痛劑如非甾體類抗炎藥合用可產生協同作用，增強對傷害性刺激的抵抗作用。

氯胺酮是N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，對NMDA受體的阻滯是其產生鎮痛作用的主要原因。小劑量氯胺酮在臨床上應用較為廣泛，它本身具有鎮痛作用，也可增強其他鎮痛藥的作用，周圍組織損傷引起的持續性傷害信息通過Aδ和C類纖維傳人，引起脊髓背角神經元持續增大反應，進而向更高級中樞傳遞形成痛覺，引發中樞敏感化。而在組織創傷之前給予小劑量氯胺酮可以有效地預防中樞致敏［5］。

Roth等［6］研究也證實采用平衡麻醉方式的患者術中應激反應相對輕微。本研究采用靜吸復合全身麻醉，在誘導前給予患者一定量非甾體類抗炎藥（氟比洛芬酯）、NMDA受體拮抗藥（氯胺酮）和強效中樞鎮痛藥物（曲馬多）。通過比較血清IL-6和血糖濃度的變化，觀察它們對手術創傷引起應激反應的影響。結果顯示：與Ⅰ組相比，其他3組的IL-6濃度和血糖濃度變化幅度均低于Ⅰ組（P＜0.05）。表明這3組的應激反應強度明顯弱于對照組，有效地減輕了手術創傷引發的應激反應。而且，這3組術中MAP和HR波動的幅度也明顯小于對照組，也證明聯合使用鎮痛藥物可以更有效地維持生命體征的平穩。另外，發現Ⅲ組，Ⅳ組術中舒芬太尼的使用總量明顯少于對照組（P＜0.05），這可能與氯胺酮的某些鎮痛作用有關。有報道證實氯胺酮與阿片類鎮痛藥有協同或相加作用，聯合應用能夠改善鎮痛效果，減少阿片類藥物的用量和不良反應［7，8］。

平衡鎮痛是聯合使用不同類型鎮痛藥物來減輕圍手術期疼痛的一種鎮痛方法，其優點是提高鎮痛效果，降低不良反應的發生率。本實驗中聯合使用3種不同作用機制的鎮痛藥物，在疼痛產生前使其達到機體上各自作用部位，發揮協同鎮痛作用，有效減輕手術創傷引發的術中應激反應強度，達到預期效果。如果在此基礎上，聯合其他鎮痛方式（如復合硬膜外鎮痛），是否會更好地抑制圍術期應激反應，值得進一步研究。

［1］Schneemilch CE，Schilling T，Bank U．Effects of general anaesthesia on inflammation ［J］.Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2004，18（3）：493-507．

［2］解稚英，馬正良，曾因明．氯胺酮抗炎作用及機制的研究進展［J］.國外醫學麻醉學與復蘇分冊，2003，24：248-249．

［3］Ogawa K，Hirai M，Katsube T，et al．Suppression of cellular immunity by surgical stress［J］.Surgery，2000，127（3）：329-336．

［4］Zhu X，Conklin D，Eisenach JC．Cyclooxygenase-1in the spinalcord plays an important role in postoperative pain［J］.Pain，2003，104（1-2）：15-23．

［5］Raffu RB，Friderichs E，Reiman W，et al．Complementary and syergistic antinociceptive interaction between the enantoners of tramadol［J］.J Pharmacol Exp Ther，1993，267（1）：331．

［6］Roth I，Sigkeit AK，Schmucker P．Postoperative dissociation of blood levels of cortisol and adrenocorticotropin after coronary artery bypass grafting surgery［J］.Steroids，1997，62（11）：695-699．

［7］Sveticic G，Gentilini A，Eichenberger U，et a1．Combi-nations of morphine with ketamine for patient-controlledanalgesia：a new optimization method［J］.Anesthesiology，2003，98（5）：1195-1205．

［8］Kehlet H，Werner M，Perkins F．Balanced analgesia：what is it and what are its advantages in postoperative pain?［J］.Drugs，1999，58（5）：793-797．

（編輯裘孝琦，英文編輯鄭華川）

Effect of Pre-injection of Different Analgesic Drugs on Stress Response of Patients Undergoing Radical Nephrectomy

REN Li-dong1，2，CHEN Xiao-guang1
（1.Department of Anesthesiology，Central Hospital of Dalian，Dalian 116033，China；2.Department of Anesthesiology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo observe the effects of pre-injection of different analgesic drugs on stress response of patients undergoing radical nephrectomy and the sufentani-sparing effect.MethodsSixty adult patients（ASA Ⅰ-Ⅱ）scheduled to take radical nephrectomy were randomly divided into four groups（15cases in each group）.Before the induction of anesthesia，flurbiprofen axetil（1.5mg/kg）and tramadol（1.5mg/kg）was given in group Ⅱ；Ketamine （0.25mg/kg）and flurbiprofen axetil（1.5mg/kg）was administered in group Ⅲ；Ketamine（0.25mg/kg）and tramadol（1.5mg/kg）were injected in groupⅣ；equivalent dose of 0.9%NaCl was injected as control in groupⅠ.Intravenous anesthetic consumption was recorded during the surgery.Serum level of IL-6and blood sugar were measured at 10min before the induction of anesthesia（T1），60min（T2），120min（T3）after incision and requirements of Sufentanil during surgery.The values of mean artery pressure（MAP）and heart rate（HR）were recorded at M0（10min after into the operating room），M1（the moment of injection drug），M2（the moment of tracheal intubation），M3（5min after incision），M4（1h after incision）、M5（2h after incision），and M6（out of the PACU）.ResultsThere were no significant differences in the level of serum IL-6and blood sugar between the four groups at the T1，but the levels of serum IL-6and blood sugar were lower in groupⅡ，Ⅲ，and Ⅳ at the T2，T3than those in groupⅠ（P<0.05）.Requirements of Sufentanil were significantly less in group Ⅲ，Ⅳ than that in groupⅠ（P<0.05）.ConclusionPre-injection of different analgesic drugs could effectively decrease the serum levels of IL-6，reduce the requirements of Sufentanil during surgery and restrain the stress response obviously.

stress；interlekin-6；bloodsugar；flurbiprofen axetil；ketamine；tramadol；sufentanil

R971.2

A

0258-4646（2011）01-0079-04

任利東（1983-）男，醫師，碩士.

陳曉光，E-mail：chxg2000@yahoo.com

2010-08-21