年齡調整率的區間估計及其在宮頸癌患病率估計中的應用*

魏永越 荀鵬程 余小金 趙 楊 李 瑛 張春延 于 浩 張肖敏△ 陳 峰△

年齡調整率的區間估計及其在宮頸癌患病率估計中的應用*

魏永越1荀鵬程1余小金1趙 楊1李 瑛2張春延3于 浩1張肖敏3△陳 峰1△

目的評價三種年齡調整率可信區間估計方法，探索適合江蘇省宮頸癌篩查研究中年齡調整患病率可信區間估計的方法。方法 以二項分布正態近似法、Gamma分布法及“確切概率法”進行年齡調整率的區間估計，運用統計模擬考察多種率及陽性數情況下三種方法的區間覆蓋率及寬度。結果 當樣本量較小(陽性數較少)時，確切概率法的覆蓋率離理論可信度的偏差及區間寬度均優于Gamma分布法，兩者的覆蓋率均明顯優于正態近似法;隨著陽性數增多，三法各自的覆蓋率偏差及區間寬度均逐漸變小，方法間的差異亦逐漸縮小;當陽性數增至30以上時，確切概率法及正態近似法的覆蓋率的偏差皆在±1%以內，此時兩者的區間寬度接近;而Gamma分布法的覆蓋率偏差若要達到1%以內，則要求總陽性數在100以上。無論樣本構成是輕度偏離還是明顯偏離總體構成，上述規律皆成立。結論 綜合考慮區間覆蓋率、區間寬度及計算便捷性，建議當總陽性數小于30時，采用確切概率法計算調整率的可信區間;當總陽性數大于等于30時，采用正態近似法。

年齡調整率 正態近似法 Gamma分布法 確切概率法

*：江蘇省科技支撐計劃(社會發展)項目資助(基金編號BS2007080)

1.南京醫科大學流行病與衛生統計學系(210029)

2.江蘇省計劃生育科學技術研究所(210036)

3.江蘇省人口和計劃生育委員會(210008)

△通信作者：陳峰，E-mail：FengChen@njmu.edu.cn;張肖敏，E-mail：zhangxiaominjs@126.com

年齡調整的患病率是消除抽樣調查中年齡構成偏離該地區實際人口構成所造成的影響而計算的一種“標化率”。用于標化的標準人口構成一般為樣本所對應的總體的人口構成，此時年齡調整率為相應總體患病率的估計值，其在流行病學研究中應用廣泛。如何計算年齡調整率的可信區間是學術界所關注的問題。Chiang于1961年闡述了年齡調整患病率的方差估計方法并基于正態近似法估計年齡調整率的可信區間〔1〕，該法目前較為常用;Fay等于1997年建立了基于Gamma分布的可信區間算法〔2〕，美國華盛頓州衛生部門(Washington State Department of Health)于2002年推薦此法〔3〕;還有一些基于 beta分布的計算方法〔4〕。由于上述方法的應用條件不是十分明確，實際運用中難以把握。尤其是在患病率較低、總陽性數較少的情況下，上述幾種方法的估計效果尚未考證。因此，本文針對某省2006年宮頸癌篩查數據，在計算年齡調整的宮頸癌患病率時，對正態近似法、Gamma分布法，以及筆者提出的“確切概率法”加以考察、比較，以探索適合于該類資料的估計方法以及三種方法的應用條件。

方法原理

記N為總人口數，ni為樣本中第i個年齡組的調查人數，pi表示第i個年齡組的患病率，ci表示標準人口第i個年齡組的構成，則年齡別調整率為

下文介紹三種方法用于估計其可信區間。

1．正態近似法 目前此法較為常用〔1〕，其可信度為1-α的可信區間為：

其中，uα/2為標準正態分布下，右側累積概率為α/2時的界值，Sp'為p'的標準誤。

2．Gamma分布法 Fay等提出基于Gamma分布的方法估計年齡調整率的可信區間〔2〕，計算方法如下：

式中，Sp'即正態近似法中計算的年齡調整率的標準誤為自由度為v、左側累積概率為α時的卡方界值，wm=max(ci/ni)。

3．確切概率法 如果陽性數很少，采用正態近似效果較差，則應使用確切概率法計算率可信區間?；诖宋覀兲岢瞿挲g調整率的確切概率法，步驟如下：第一步，計算年齡調整率：p'=∑cipi。第二步，計算理論陽性數：r=Round(N·p')，Round(x)為四舍五入函數。第三步，基于總樣本含量N及陽性數r，采用傳統的確切概率法計算調整率的可信區間。確切概率法計算單個率的可信區間，算法如下：

Clopper＆Pearson于1934年基于二項分布，采用逐步搜索法求解單個率的可信區間，稱為確切概率法〔5〕，New combe等研究認為該方法具有很好的覆蓋率及估計精度〔6〕。令n為樣本含量，r為陽性數，1-α為可信度，CL為可信區間下限，CU為上限，則須滿足：

不難理解，對于可信區間下限CL，即是Beta分布Beta(r，n-r+1)中左側累積概率為α/2的值，上限CU，即是Beta分布Beta(r+1，n-r)中左側累積概率為1-α/2的值。即：

其中“InvBeta(p，r，n-r)”為 Beta分布的逆分布函數，即Beta(r，n-r)中左側累積概率為p時的值。在SAS、Stata、R等統計軟件中，即基于此算法計算率的確切法可信區間。

M iettinen〔7〕在此基礎上，根據Beta分布與F分布的關系，推導得可信區間上下限的計算公式：

其中n為樣本含量，r為陽性數，1- α為可信度，Fα;v1，v2為F分布中左側累積概率為α，第一、二自由度分別為ν1、ν2時的F值。所得CL和CU即為確切概率法可信區間的下限和上限。

實例分析

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，是嚴重威脅婦女健康的一種疾病，患病率居我國女性生殖系統惡性腫瘤的首位。我國自解放以來，宮頸癌的普查和篩查工作陸續在全國各地廣泛開展。本文資料來自以某省已婚婦女宮頸癌篩查技術規范及人群隨訪研究課題2006年的調查數據，評價三種方法對年齡調整率可信區間的估計效果。

2006年共篩查已婚育齡婦女40 459例，合格樣本40 399例。首先，對每位受訪者進行細胞學檢查(宮頸粘液的巴氏圖片檢查);其次，對細胞學檢查陽性者進行宮頸組織病理切片檢查，仍為陽性者則確診為宮頸癌。共527例細胞學檢查陽性，確診病例35人，粗患病率為86.77/10萬。各年齡組人數、患病情況及標化患病率的計算見表1。標準人口構成來自該省2005年人口1%抽樣調查35～65歲年齡組女性分布資料〔8〕，年齡調整患病率為88.90/10萬。采用正態近似法、Gamma分布法及確切概率法分別計算年齡調整患病率的95%可信區間見表2。

表1 各年齡組宮頸癌患病率及年齡調整患病率(1/10萬)的計算

表2 宮頸癌篩查年齡調整患病率的區間估計(1/10萬)

方法比較

采用計算機模擬比較三種方法對該類型實際資料的估計效果，以及考察不同患病率水平、不同陽性數情況對三種方法估計效果的影響。模擬試驗一是以上述宮頸癌篩查數據為例，在總體患病率不變的情況下，比較不同樣本含量(陽性數)對三種方法估計結果的影響;模擬試驗二探討當樣本構成與總體人口構成差異不大時，在不同率的水平、樣本含量組合對三種方法估計結果的影響;模擬試驗三探討當樣本構成與總體人口構成差異明顯時，在不同率的水平、樣本含量組合對三種方法估計結果的影響。

1.模擬試驗一 以上述資料患病率為實際背景，設計計算機模擬試驗如下：

(1)以上述宮頸癌篩查數據為例，設置總患病率(88.90/10 萬)，總陽性數分別為 1，5，10，15，20，…，120，據此可計算總樣本量。

(2)年齡組、樣本年齡構成以及各年齡組的陽性率同本資料，由此計算各年齡組樣本量;

(3)利用二項分布原理，在各年齡組內隨機產生實際發生的陽性數;

(4)以2005年江蘇省1%人口抽樣調查35～65歲女性年齡構成為標準人口構成，采用三種方法計算年齡調整率的可信區間;該步驟重復20000次，并評價各方法的區間覆蓋率(區間包含參數的比例)及平均寬度。

模擬結果顯示，當總陽性數較少時，正態近似法區間覆蓋率明顯低于95%，Gamma分布法及確切概率法的覆蓋率皆高于95%，但后者的覆蓋率偏差最小;隨著樣本含量的增加，三種方法的區間覆蓋率逐漸接近理論可信度;總陽性數大于等于15時，確切概率法的覆蓋率偏差降至±1%之內;當總陽性數大于25時，正態近似法的覆蓋率偏差亦降至±1%之內;而Gamma分布法的覆蓋率偏差若要達到1%以內，則要求總陽性數在100以上。

對于區間寬度而言，當陽性數較少時，正態近似法的區間寬度明顯小于其余兩法，Gamma分布法的區間最寬;隨著樣本含量的增加，區間寬度逐漸減小，三種方法之間的差別亦逐漸縮小;當總陽性數較大時，正態近似法與確切概率法的區間寬度差異很小，Gamma分布法的區間寬度始終略大于其余兩者。

表3 不同陽性數情況下三種方法覆蓋率與區間寬度(模擬試驗一)

圖1 三種方法區間覆蓋率、區間寬度隨合計陽性數的變化情況(模擬試驗一)

2.模擬試驗二 通過模擬試驗考察當樣本人口構成與總體人口構成稍微偏離時，不同率的情況下樣本含量對三種方法估計結果的影響，試驗設置如下：

(1)參照宮頸癌篩查的實際資料設置樣本年齡組及年齡別構成，仍以江蘇省2005年1%人口抽樣調查35～65歲女性年齡構成作為總體年齡別構成;

(2)總體患病率π依次設為1/10萬、5/10萬、1/萬、1/‰、1%、5%、10%等7個水平，并假設年齡組間患病率環比下降20%，計算各年齡組的患病率πi;

(3)各總體率情況下，合計陽性數r設為1，5(5)45等不同情況，計算各參數組合下所需總樣本含量：n=r/π，并計算各年齡組的樣本量ni;

(4)根據各年齡組的樣本量ni及期望患病率πi，基于二項分布原理隨機產生實際發生的陽性數xi;

(5)采用三種方法計算年齡別調整率的95%可信區間;

(6)各總體患病率條件下重復抽樣20000次，評價各方法的區間覆蓋率及平均寬度。

模擬結果顯示，不同患病率情況下，總陽性數對區間覆蓋率及寬度的影響規律一致。當患病率很低時，正態近似法區間覆蓋率明顯低于95%，Gamma分布法及確切概率法的覆蓋率皆高于95%，后者的覆蓋率偏差最小;隨著樣本含量的增加，三種方法的區間覆蓋率逐漸接近理論可信度，區間寬度亦逐漸減小;當總陽性數大于30時，正態近似法及確切概率法覆蓋率與理論可信度的偏差在±1%之內，而Gamma分布法的偏差相對較大，此時區間寬度：正態近似法 ≤確切概率法＜Gamma分布法。

3.模擬試驗三 通過模擬試驗考察當樣本人口構成與總體人口構成明顯偏離時，不同率的情況下樣本含量對三種方法估計結果的影響，模擬試驗如下：

(1)年齡組設置宮頸癌篩查資料，年齡構成設置為均勻分布(即各年齡組的樣本構成比為16.67%)，仍以江蘇省2005年1%人口抽樣調查35～65歲女性年齡構成作為總體年齡別構成;

(2)總體患病率π及各年齡組患病率設置同模擬試驗二;

(3)合計陽性數r及各年齡組樣本量設置同模擬試驗二;

(4)各年齡組的實際發生的陽性數xi的產生方法、模擬次數及方法評價指標同模擬試驗二。

模擬結果顯示，當樣本人口構成與總體人口構成明顯偏離時，總體患病率及總陽性數對區間覆蓋率及寬度的影響規律同模擬試驗二基本一致。

討 論

本文所提方法僅適用于計算非傳染性疾病的患病率的年齡別調整率。當陽性數很少或率很低時，率的抽樣分布與正態分布相差較遠，因此若采用正態近似法計算率的可信區間，將導致較大誤差，覆蓋率將明顯下降。Fay等〔2〕人認為當陽性數很少時用Gamma分布法得到的年齡調整率的可信區間較之正態近似法合理，Brillinger〔9〕認為當陽性數較多時得出的區間接近于傳統的正態近似法。

調整率的本意是為了構成不同的樣本率之間的比較，但當以調查樣本相應總體的年齡構成作為標準年齡構成時，年齡別調整的患病率實為相應總體患病率的無偏估計：假設某有限總體，總體率為π，該總體按照年齡分為k層，每層相應的構成比為ci，總體率為πi，該總體包含N個個體，每層包含ni個個體。則π=∑niπi/N=∑ciπi。從該總體中隨機抽樣，樣本含量為N'，每層樣本量為n'i，每層的樣本構成比為c，樣本率為pi?？v使樣本構成與總體構成ci有非常明顯的差異，各年齡層的樣本率pi都應該是πi的無偏估計，即表示為。按照年齡調整率的公式pc=∑cipi=∑cii，即可知樣本年齡調整率pc為相應總體率π的無偏估計。此時，年齡調整患病率的可信區間實為相應總體的患病率的可信區間。因此基于總樣本含量及年齡調整率，采用確切概率法計算調整率的可信區間是合理的。從模擬結果來看，用確切概率法計算非傳染性疾病的患病率的年齡別調整患病率的可信區間是可行的。

當樣本人口構成輕度偏離標準人口構成時，不同的率情況下，陽性數情況對三種方法區間估計效果的影響規律基本一致。陽性數較少時，確切概率法最優;隨著陽性數的增大，方法間的差異亦逐漸縮小;當陽性數增至30以上時，正態近似法及確切概率法的覆蓋率的偏差皆在±1%以內，兩者的區間寬度接近，皆優于Gamma分布法。模擬試驗三顯示，當樣本人口構成明顯偏離標準人口構成時，此規律依舊。

本研究亦顯示，三種方法覆蓋率偏差的收斂速度不同，依次為：確切概率法＞正態近似法＞Gamma分布法。若要求覆蓋率偏差在±1%以內，則確切法要求總陽性數在15以上，正態近似法要求30例以上，而Gamma分布法則要求總陽性數在100以上。為了驗證該規律的穩定性，增加模擬試驗考察率為1‰、1%情況下，不同陽性數對結果的影響，結果亦呈現相似的規律。

綜合考慮區間估計的準確度、精確度及計算的便捷性，建議當陽性數小于30時，采用本文提出的確切概率法計算年齡調整率的可信區間;當陽性數大于等于30時，采用正態近似法。本文采用計算機模擬探討了幾種不同條件下三種調整率可信區間估計的統計學性質，雖然模擬的參數組合不能覆蓋所有實際情況，但仍有一定的代表性。

1.Chiang CL.Standard error of the age-adjusted death rate.Vital Statistics Special Reports：selected studies，1961，47(9)：271-285.

2.Fay MP，Feuer EJ.Confidence intervals for directly adjusted rates：a method based on the gamma distribution.Stat Med，1997，16：791-801.

3.Washington State Departmentof Health.Guidelines for Using Confidence Intervals for Public Health Assessment，2002：4-5.Available at http：//www.doh.wa.gov/data/guidelines/ConfIntguide.htm.

4.Ram CT，Clegg LX，Zou Z.Efficient interval estimation for age-adjusted cancer rates.Statistical Methods in Medical Research，2006，15：547-569.

5.Clopper CJ，Pearson ES.The use of confidence or fiducial lim its illustrated in the case of the binom ial.Biometrika，1934，26：404-413.

6.Newcombe RG.Two-sided confidence intervals for the single proportion：comparison of seven methods.Stat Med，1998，17(8)：857-872.

7.Miettinen OS.Estimation of relative risk from individually matched series.Biometrics，1970，26：75-86.

8.江蘇省統計局.江蘇省2005年人口年齡構成情況(2005年1%人口抽樣調查資料).江蘇統計年鑒—2006(電子版).http：//www.jssb.gov.cn/jstj/jsnj/2006/nj03.htm.

9.Brillinger DR.The natural variability of vital rates and associated statistics.Biometrics，1986，42：693-734.

Interval Estimation of Age-adjusted Rate and its App lication in Estimation for Cervix Cancer Prevalence

WeiYongyue，XunPengcheng，YuXiaojin，etal．DepartmentofEpidemiology＆Biostatistics，SchoolofPublicHealth，NanjingMedicalUniversity(210029)，Nanjing

ObjectiveTo evaluate three estimation methods of confidence interval for age-adjusted prevalence，i.e.method based on normal approximation to binomial distribution，gamma distribution method and exact probability method，and propose an appreciate method in efficient interval estimation for age-adjusted cervix cancer prevalence.Methods Statistical simulation was conducted to evaluate three interval estimation methods for age-adjusted prevalence based upon large-scale screen data for cervix cancer by comparing coverage rate and average interval width.ResultsW ith small sample size，the coverage rate and interval width for exact probability method was superior to the gamma distribution method，and both these two methods were apparently superior to the normal approximation method.When the sample size becomes large，the coverage deviations and interval widths were both shrink.With the total positive number greater than 30，the coverage deviations of the methods based on normal approximation and exact probability method was less than 1%，and the difference of the interval widths of these two methods is negligible.Meanwhile，the Gamma distribution method needed more positive numbers(more than 100)to make the coverage deviation less than 1%.This rule was stable regardless the degree of the difference between the proportion of random sample and population.ConclusionAccording to the coverage rate，interval width and convenience of calculating，the exact probability method is recommended when the total positive number is less than 30，while the method based on normal approximation to binomial distribution is proposed when the total positive number is equal or greater than 30.

Age-adjusted rate;Normal approximation to binom ial distribution;Gamma distribution;Exact probability