強(qiáng)肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝纖維化的療效及機(jī)制研究

古 賽，黃妙興（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶市 400016）

強(qiáng)肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝纖維化的療效及機(jī)制研究

古 賽＊，黃妙興（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶市 400016）

目的：研究強(qiáng)肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝纖維化的療效及機(jī)制。方法：將104例非酒精性脂肪性肝纖維化患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40例進(jìn)行基礎(chǔ)護(hù)肝治療，治療組64例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用強(qiáng)肝膠囊（1.2 g，tid）治療。2組療程均為6個(gè)月。觀察治療前后2組患者的肝纖維化譜（HA、PcⅢ、CⅣ、LN）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）及肝臟病理變化。采用逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）及細(xì)胞外基質(zhì)前膠原α2（collα2）mRNA水平。免疫組化法檢測(cè)CTGF的蛋白表達(dá)。結(jié)果：治療組治療后，其肝纖維化譜及肝臟病理均明顯減輕，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2組治療后肝纖維化程度均明顯改善，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TIMP-1水平及CTGF、collα2mRNA水平以及CTGF蛋白表達(dá)水平，治療組治療后較治療前顯著下降，與對(duì)照組治療后比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而上述指標(biāo)對(duì)照組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：強(qiáng)肝膠囊通過(guò)下調(diào)肝臟組織中CTGF的基因和蛋白水平，降低TIMP-1水平，下調(diào)collα2 mRNA的表達(dá)等多條途徑而實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化的功能，顯示其為治療非酒精性脂肪性肝纖維化的有效藥物之一。

強(qiáng)肝膠囊；非酒精性脂肪性肝病；肝纖維化；機(jī)制

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化，其中肝纖維化是一切慢性肝病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，是肝硬化的必經(jīng)階段。現(xiàn)已公認(rèn)[1]，肝纖維化是可逆性的病變，而肝硬化則難以逆轉(zhuǎn)。目前，肝纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，也缺乏有效、安全的抗肝纖維化的治療方案。本試驗(yàn)應(yīng)用強(qiáng)肝膠囊治療非酒精性脂肪性肝纖維化患者，觀察其在抗肝纖維化方面的療效，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年7月－2009年10月我院住院及門診NAFLD患者，經(jīng)肝臟穿刺活檢證實(shí)為肝纖維化S1～S3期的患者作為本試驗(yàn)的研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組會(huì)議制定的非酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。所有研究對(duì)象均同意參加本研究，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理分期上無(wú)肝纖維化表現(xiàn)的S0期和出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)的S4期患者。入選的118例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，研究中，因各種原因未完成者14例（不能按時(shí)回訪的3例，不愿再次肝穿刺活檢的8例，患其他疾病退出的2例，加用試驗(yàn)以外的保肝藥者1例），共104例完成本試驗(yàn)。治療組64例，其中男性46例，女性18例，年齡33～58歲；對(duì)照組40例，其中男性28例，女性12例，年齡30～55歲。2組在年齡、性別、臨床分期上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組均采用飲食控制，加強(qiáng)鍛煉，給予一般護(hù)肝對(duì)癥治療，即護(hù)肝寧（重慶華邦制藥股份有限公司）每次5片，tid，治療組在此基礎(chǔ)上加服強(qiáng)肝膠囊（石家莊東方藥業(yè)有限公司）1.2 g，tid。2組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前、后肝纖維化譜：玻璃酸（Serum hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原肽（Amino-terminal propeptide of typeⅢcollagen，PcⅢ）、Ⅳ型膠原（Collagen，CⅣ）、層黏蛋白（Laminin，LN）；基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）；肝臟病理的變化；肝臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（Connective tissue grow th factor，CTGF）的基因蛋白表達(dá)及細(xì)胞外基質(zhì)前膠原α2（Ⅰ）（collα2）的基因表達(dá)。

1.4 儀器與試劑

肝纖維化譜試劑盒購(gòu)于北京北方生物技術(shù)研究所，采用放射免疫法檢測(cè)，儀器為DFM-96型多管放射免疫計(jì)數(shù)器。TIMP-1檢測(cè)采用雙抗體“夾心”酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)[3]。CTGF及collα2檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。

1.5 檢測(cè)方法

肝纖維化譜：清晨空腹采集靜脈血5m L，分離血清，放射免疫法檢測(cè)肝纖維化譜。

TIMP-1檢測(cè)：清晨空腹采集靜脈血5m L，常溫下放置30 min，待其凝固后，1000 rmp·m－1離心10min，取血清，參照文獻(xiàn)[3]用ELISA檢測(cè)。

肝臟總RNA提取參照TriZol法提取，反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)（RT-PCR）按試劑盒操作步驟操作，PCR引物的設(shè)計(jì)和合成，全部的序列均在美國(guó)生物醫(yī)學(xué)中心基因庫(kù)中檢索合成。經(jīng)PCR擴(kuò)增后，采用瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物，并用Imagemaster VDS軟件分析基因表達(dá)水平。

免疫組織化學(xué)法采用SABC法。結(jié)果判讀：以細(xì)胞漿中出現(xiàn)棕黃色顆粒或團(tuán)塊判斷為陽(yáng)性細(xì)胞，圖像分析采用M IAS醫(yī)學(xué)分析系統(tǒng)進(jìn)行圖像半定量分析，隨機(jī)選取每張切片5個(gè)視野測(cè)定陽(yáng)性細(xì)胞面積比。

參照文獻(xiàn)[4]方法行肝穿刺活檢，采用2000年全國(guó)病毒性肝炎防治方案中的肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)（肝纖維化分為S0～S4期），由指定的有經(jīng)驗(yàn)的病理教授閱片。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

按中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化學(xué)組達(dá)成的共識(shí)[5]，采用纖維化半定量計(jì)分系統(tǒng)（SSS），肝組織活檢肝纖維化SSS評(píng)分較治療前下降≥2分者為有效。凡未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者為無(wú)效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組肝纖維化譜及TIMP-1比較

2組治療前、后肝纖維化指標(biāo)（HA、PcⅢ、CⅣ、LN）及TIMP-1治療前、后檢測(cè)結(jié)果比較詳見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，治療后治療組HA、PcⅢ、CⅣ、LN均較治療前下降（P＜0.01），而對(duì)照組下降不明顯（P＞0.05），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后治療組TIMP-1明顯下降（P＜0.01），而對(duì)照組下降不明顯（P＞0.05），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 肝臟病理檢查

2組肝臟病理檢查肝纖維化療效比較見(jiàn)表2。

治療組有效率為56.3%[95%可信區(qū)間（95%CI）：44.1%～68.5%]，對(duì)照組有效率為15.0%（95%CI：6.0%～30.0%），2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝17.40，P＜0.000 1）。

表1 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)及TIMP-1比較（μg·L－1，±s）Tab 1 Com parison of the hepatic fibrosis indicators and TIMP-1 between 2 groupsbefore and after treatmen（tμg·L－1，±s）

表1 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)及TIMP-1比較（μg·L－1，±s）Tab 1 Com parison of the hepatic fibrosis indicators and TIMP-1 between 2 groupsbefore and after treatmen（tμg·L－1，±s）

各項(xiàng)指標(biāo)HA LN PcⅢCⅣTIMP-1/ng·mL－1治療組（n＝64）治療前261.46±7.39 165.30±6.34 194.16±8.47 113.47±9.16 269.46±8.71治療后105.06±6.78 75.56±5.54 109.45±5.15 78.34±7.56 112.14±7.49對(duì)照組（n＝40）治療前264.38±9.31 168.84±6.42 194.22±9.42 105.67±10.78 265.42±9.07治療后265.56±9.27 165.47±8.23 182.57±6.48 103.75±12.42 258.37±8.74

表2 2組治療前后肝纖維化分期療效比較（n）Tab 2 Comparison of the effect of stage of hepatic fibrosis between 2 groups before and after treatment（n）

由表2可見(jiàn)，與治療前比較，強(qiáng)肝膠囊治療后治療組肝纖維化分期具有一定程度的改善（P＜0.05），而對(duì)照組治療后改善不明顯（P＞0.05）。

治療前、后肝活檢肝纖維化分期及病理組織HE染色圖見(jiàn)圖1。

圖1 2組治療前后肝臟組織切片HE染色圖像A：治療組治療前（4×10倍）；B：治療組治療后（4×10倍）；C：對(duì)照組治療前（4×10倍）；D：對(duì)照組治療后（4×10倍）Fig 1 Hepatic tissue slice in 2 groups before and after treatmentA：before treatmentof treatmentgroup（4×10 time）；B：after treatmentof treatmentgroup（4×10 time）；C：before treatmentof control group（4×10 time）；D：after treatmentof controlgroup（4×10 time）

由圖1（A）、圖1（B）可見(jiàn)，治療組肝纖維化程度由治療前S3期下降為治療后的S2期，肝纖維化程度明顯改善，由圖1（C）、圖1（D）可見(jiàn)，對(duì)照組治療前、后肝活檢結(jié)果纖維化程度無(wú)明顯改變，均為S2期。

2.3 RT-PCR基因檢測(cè)

2組治療前、后CTGF及collα2mRNA比較見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，治療組治療后CTGF及collα2mRNA表達(dá)較治療前均明顯下降（P＜0.01），而對(duì)照組治療后各指標(biāo)無(wú)明顯變化（P＞0.05），2組治療后比較，CTGF及collα2mRNA表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組治療前后CTGF及collα2m RNA的比較（±s）Tab 3 Com paresion of CTGF and collα2 m RNA between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 2組治療前后CTGF及collα2m RNA的比較（±s）Tab 3 Com paresion of CTGF and collα2 m RNA between 2 groups before and after treatment（±s）

各項(xiàng)指標(biāo)CTGF collα2治療組（n＝64）治療前1.57±0.58 0.94±0.34治療后0.95±0.37 0.74±0.22對(duì)照組（n＝40）治療前1.53±0.45 0.96±0.27治療后1.48±0.40 0.95±0.24

2.4 CTGF在肝臟組織中的表達(dá)與分布

運(yùn)用免疫組化法對(duì)CTGF在治療前、后半定量分析，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后CTGF比較（±s）Tab 4 Comparesion of CTGF in between groups before and after treatment（±s）

表4 2組治療前后CTGF比較（±s）Tab 4 Comparesion of CTGF in between groups before and after treatment（±s）

指標(biāo)CTGF治療組（n＝64）治療前4.71±0.13治療后2.37±0.12對(duì)照組（n＝40）治療前4.60±0.18治療后4.35±0.55

由表4可見(jiàn)，治療組治療后CTGF表達(dá)較治療前均明顯下降（P＜0.05），而對(duì)照組治療后CTGF無(wú)明顯變化（P＞0.05），2組治療后比較，CTGF表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2組治療前、后肝組織CTGF表達(dá)變化圖像見(jiàn)圖2。

圖2 2組治療前后肝組織CTGF表達(dá)變化圖像A：治療組治療前（10×40倍）；B：治療組治療后（10×40倍）；C：對(duì)照組治療前（10×40倍）；D：對(duì)照組治療后（10×40倍）Fig 5 Comparison of CTGF in 2 groups before and aftertreatmentA：before treatment of treatment group（10×40 time）；B：after treatment of treatment group（10×40 time）；C：before treatment of control group（10×40 time）；D：after treatmentof controlgroup（10×40 time）

由圖2（A）和2（C）可見(jiàn)，CTGF表達(dá)在治療前陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較多，主要見(jiàn)于纖維化匯管區(qū)及纖維間隔里的梭狀細(xì)胞類間質(zhì)細(xì)胞和炎性細(xì)胞中，圖2（B）和2（D）可見(jiàn)，強(qiáng)肝膠囊治療后CTGF表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯減少，而對(duì)照組則無(wú)明顯減少。

2.5 不良反應(yīng)

試驗(yàn)中未見(jiàn)由本試驗(yàn)藥物所引起的不良反應(yīng)及肝腎毒性發(fā)生。

3 討論

肝纖維化是NAFLD發(fā)展中的關(guān)鍵階段，是向肝硬化發(fā)展的重要病理過(guò)程，其機(jī)制為各種致炎因子引起肝內(nèi)肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cell，HSC）激活、增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等膠原物質(zhì)（HA、CⅣ、PCⅢ、LN）增加，使匯管區(qū)出現(xiàn)纖維間隔分割小葉，假小葉形成，肝正常結(jié)構(gòu)被破壞，最后發(fā)展成肝硬化[6]。肝纖維化目前尚無(wú)確切有效的逆轉(zhuǎn)手段，盡管現(xiàn)有許多西藥抗肝纖維化治療藥物，但大多處于試驗(yàn)研究階段，并且因其毒副作用較大而難以在臨床推廣應(yīng)用，而中藥具有多組分的物質(zhì)基礎(chǔ)和多途徑與多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，針對(duì)肝纖維化等復(fù)雜疾病可發(fā)揮綜合治療優(yōu)勢(shì)。

強(qiáng)肝膠囊是由茵陳、板藍(lán)根、黨參、山藥、黃芪、當(dāng)歸、芍藥、生地、丹參、郁金、山楂、神曲、秦艽、澤瀉、甘草等藥物組成。現(xiàn)代藥理表明：黨參、當(dāng)歸、丹參、黃芪具有保護(hù)肝細(xì)胞、減輕炎癥壞死的作用；板藍(lán)根、黃芪、茵陳具有提高免疫力、抗病毒的作用；秦艽、當(dāng)歸、黃精能拮抗CTGF；黃芪、當(dāng)歸、丹參、甘草能阻止貯脂細(xì)胞活化；郁金、白芍、山藥、丹參合用可提高膠原酶活性；丹參、生地黃合用具有拮抗或清除自由基的作用。已有研究[7]表明，以上諸藥共同作用于肝纖維化形成和/或降解的不同階段或過(guò)程，從而有效地發(fā)揮抗纖維化和防止肝硬化的作用。

在本研究中，強(qiáng)肝膠囊治療組治療后HA、PcⅢ、CⅣ、LN均明顯下降（P＜0.05），而對(duì)照組治療前后無(wú)明顯差異（P＞0.05），上述指標(biāo)在治療組與對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這提示，強(qiáng)肝膠囊治療6個(gè)月后可顯著降低肝纖維化程度。此結(jié)果也被肝臟病理結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。治療組治療后肝纖維化分期顯著下降，肝纖維化程度的明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組治療后改善不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

組織金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinase，MMP）是機(jī)體中參與細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellularmatrix，ECM）降解的重要蛋白酶，在機(jī)體正常情況下，發(fā)揮著重要的生理作用[8]。其中，在ECM降解過(guò)程中起關(guān)鍵作用的主要是MMP-1。研究[9]表明，在肝纖維化早期，膠原酶的活性變化不大或只有輕微增加，隨著纖維化的發(fā)展，MMP的活性逐漸增強(qiáng)，至肝纖維化晚期，此活性逐漸降低。TIMP是MMP的特異性抑制劑，在肝纖維化時(shí)，肝組織內(nèi)的TIMP-1表達(dá)增多，特異性地抑制MMP的活性，使ECM降解減少，促使纖維化形成，同時(shí)還對(duì)細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。本研究中，強(qiáng)肝膠囊治療組治療后TIMP-1均明顯降低（P＜0.01），而對(duì)照組治療前、后無(wú)明顯差異，治療組與對(duì)照組治療后比較TIMP-1顯著降低。這提示，強(qiáng)肝膠囊可通過(guò)降低TIMP-1活性，從而降低其對(duì)MMP活性的抑制，起到有效的抗纖維化作用。

CTGF是一個(gè)重要的促纖維化細(xì)胞因子[10]，CTGF不僅可直接導(dǎo)致原代HSC活化、增殖及遷移，還能促進(jìn)活化HSC合成及分泌ECM，同時(shí)肝膠原構(gòu)成比發(fā)生變化，使Ⅰ、Ⅲ型膠原特別是I型膠原顯著增加。在肝纖維化中，CTGF主要表達(dá)于匯管區(qū)和纖維間隔周圍以及肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。本研究中，肝纖維化患者可見(jiàn)CTGF強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，棕色顆粒主要集中于匯管區(qū)和纖維間隔周圍，強(qiáng)肝膠囊治療后，下調(diào)CTGFmRNA水平，從而使CTGF棕色顆粒明顯減少，表明強(qiáng)肝膠囊可通過(guò)下調(diào)CTGF基因和蛋白表達(dá)，最終下調(diào)了作為主要細(xì)胞外基質(zhì)的collα 2mRNA，達(dá)到抗纖維化的目的。

本研究顯示，針對(duì)慢性非酒精性脂肪性肝纖維化患者應(yīng)用強(qiáng)肝膠囊6個(gè)月，患者肝纖維化譜及其程度比對(duì)照組顯著改善（P＜0.05），對(duì)其機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)肝膠囊可能是通過(guò)下調(diào)CTGF和collα2mRNA，降低CTGF蛋白表達(dá)，降低TIMP-1活性，從而減少ECM的分泌，促進(jìn)其降解，最終達(dá)到抗纖維化的作用。試驗(yàn)中尚未發(fā)現(xiàn)該藥明顯的不良反應(yīng)及肝腎毒性。因此，強(qiáng)肝膠囊可作為治療非酒精性脂肪性肝纖維化安全、有效的藥物之一。

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Clinical Observation and M echanism of Qianggan Capsule in the Treatment of Nonalcoholic of Nonalcoholic Fatty Liver Fibrosis

GU Sai，HUANG M iao-xing（Dept.of Digestive System，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To study the efficacy and the mechanism of Qianggan capsule in the treatment of nonalcoholic fatty liver fibrosis.METHODS：104 patients w ith nonalcoholic fatty live fibrosis were random ly divided into treatment group（n＝64）and control group（n＝40）.Both groups were given basic treatment of hepatoprotective drug for 6 months.Treatment group were treated w ith Qianggan capsule additionally.Hepatic fibrosis（HA、PcⅢ、CⅣ、LN），TIMP-1，the hepatocyte CTGF、collα2 mRNA and CTGF protein expression indicators of 2 groups before and after treatmentwere observed as well as liver biopsy.RESULTS：Hepatic fibrosis indicators and histopathology score were significant improved after experiment in Qianggan capsule group，and statistical results indicated significant difference between 2 groups（P＜0.05）.The expressions of CTGF、collα2 mRNA gene were inhibited and the expressions of CTGF protein were reduced after experiment in Qianggan capsule group，and statistical results indicated significant difference between 2 groups（P＜0.05）.CONCLUSION：Qianggan capsule can protecting hepatocyte，anti-fibrosis through cut down TIMP-1 level，and reduced CTGF、collα2 mRNA and the expressions of CTGF protein.It is a suitable drug in the treatment of nonalcoholic fatty liver fibrosis.

Qianggan capsule；Nonalcoholic fatty liver disease；Hepatic fibrosis；Mechanism

R285.5

A

1001-0408（2011）36-3421-04

＊副主任醫(yī)師，副教授，博士。研究方向：脂肪性肝病。電話：023-67455522。E-mail：Saigu20042004@yahoo.com.cn

2011-05-17

2011-07-20）