298例原位心臟移植受者遠期療效分析

楊守國 王春生 陳昊 洪濤 胡克儉 莊亞敏 林熠 楊兆華

我國1978年心臟移植成功應用于臨床［1］，33年來不斷有突破，移植規模不斷擴大且早期療效已經與國際水平相近［2-3］。然而，到目前為止，國內尚無移植受者5年以上存活率及生存質量、監護管理等方面多病例數的經驗報道。我國心臟移植受者病因構成、供器官保存技術、種族遺傳背景、術后管理等方面與國外存在一定差異，國際上通行的一些管理措施并不完全適用。因此總結我國心臟移植術后長期管理經驗，分析受者遠期療效的影響因素很有必要。復旦大學附屬中山醫院自2000年5月以來共完成298例原位心臟移植，其中6例受者存活超過10年，已積累目前國內單中心最大宗的原位心臟移植長期存活病例資料。現將這些病例資料作一回顧性分析，以期發現一些我國心臟移植受者長期存活的特點，為進一步研究提供思路。

1 對象與方法

1．1 受者資料

2000年5月至2011年4月復旦大學附屬中山醫院共完成原位心臟移植298例(其中1例惡性腫瘤患者心臟移植3年后復發，統計為移植物3年死亡，再次心臟移植時作為新病例)，受者男性235例，女性63例;年齡8～75歲，平均(43．96 ±14．57)歲。病因構成:擴張性心肌病218例(73．2%)、缺血性心肌病26 例(8．7%)、瓣膜性心臟病19 例(6．4%)、肥厚性心肌病9例(3．0%)、限制性心肌病5例(1．7%)、先天性心臟病5例(1．7%)、原發性心臟惡性腫瘤7例(2．3%)、移植物冠狀動脈硬化 2 例(0．7%)、其他7例(2．3%)。術前受者肺動脈收縮壓20．3～88．0 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa，下同)，平均(43．5 ±14．3)mm Hg，其中 55 例患者肺動脈收縮壓＞60 mm Hg。所有受者移植術前心功能為紐約心臟協會(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級，其中57%的患者需靜脈應用正性肌力藥物或利尿劑維持治療。既往史中瓣膜手術9例(12次)、搭橋手術7例、心血管先天畸形糾治術4例、心臟腫瘤剖胸探查術6例、埋藏式心律轉復除顫器植入術13例、心臟再同步化治療植入術2例。17例(5．7%)患者合并糖尿病或糖耐量異常，合并慢性腎衰竭3例、合并肝衰竭1例。術前檢查群體反應性抗體陽性(大于10%)5例，其中2例大于25%;其余陰性。

1．2 供者資料與供心保存

尸體供心291例、臨床腦死亡供心7例。年齡18～45歲，平均(26．8±4．5)歲。其中男性283例，女性15例。均無明確心血管疾病或其他重大臟器疾病史。供心獲取方法與以前的報道相同［4］。在298例中，自2007年后有60例供心在心室顫動或心搏停止狀態下獲取，其余在心臟仍搏動時獲取。早期的10例供體以改良圣托馬斯(St．Thomas)液停搏并保存，其后131例以改良圣托馬斯液500 mL停搏加UW液1000～2000 mL保存，最近157例供心均以UW液500 mL停搏加UW液500～1500 mL保存。心臟冷缺血時間69～600 min，平均(191．0±28．5)min，有116例冷缺血時間大于240 min，其中60例大于360 min。供心檢查發現卵圓孔未閉25例、大室間隔缺損1例、冠狀動脈開口異常1例。

供受者ABO血型相合283例，另15例不相合但相容。除5例Rh陰性受者接受Rh陽性供心外，余均為Rh血型相合移植。術后回顧性HLA配型檢查發現，僅有10．1%的患者達到1～2個位點HLA匹配。

1．3 移植方法

所有患者術前置Swan-Ganz漂浮導管，監測肺動脈壓、計算肺血管阻力。早期的19例(6．4%)患者采用標準法原位心臟移植手術，其后的272例(91．3%)患者采用雙腔靜脈技術吻合，操作方法與以前報道的相同［4］。2005年后將傳統雙腔靜脈吻合技術進行改良:先完成左心房、主動脈的吻合，然后開放主動脈阻斷鉗，心搏恢復后再依次完成下腔靜脈、肺動脈、上腔靜脈的吻合。這樣可使心臟缺血時間減少10～15 min。有2例復雜心血管畸形伴右位心的患者在采用供心修剪下的主動脈作為補片銜接供受者下腔靜脈后仍采用雙腔靜脈技術完成心臟移植。7例原發性心臟腫瘤患者均采用全心法心臟吻合技術。

1．4 術后處理

圍手術期處理關鍵環節包括肺動脈高壓的處理、術后右側心力衰竭的處理、腎功能不全的處理、抗排斥反應治療及感染的預防等。肺動脈高壓的患者術前行心導管或漂浮導管檢查評估肺血管阻力，以肺血管阻力＜6 Wood單位作為安全。術后經肺動脈給予前列腺素 E110 ～30 ng·kg－1·min－1，并予以氣管導管內吸入一氧化氮或前列環素處理。出現腎功能不全受者調整鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)劑量或換用雷帕霉素、提高腎灌注壓、血液透析治療，應用正性肌力藥物維持腎灌注壓，加強利尿處理。

1．5 免疫抑制治療方案

85%的患者采用了以CNI+嗎替麥考酚酯+激素為基礎結合單克隆抗體誘導治療的四聯方案。免疫誘導治療采用巴利昔單克隆抗體(商品名舒萊)或抗Tac單克隆抗體(商品名賽尼哌)，而CNI多選用環孢素，若患者合并腎功能異常或群體反應性抗體水平高于10%時，選用他克莫司，血清藥物谷濃度維持在環孢素150～200 ng/mL或他克莫司5～15 ng/mL。隨訪中有3例患者因并發腎衰竭改用雷帕霉素+嗎替麥考酚酯+激素免疫抑制維持方案。

1．6 隨訪與移植物功能監測

術后定期門診隨訪或短期入院檢查。主要包括:(1)生存質量評價;(2)常見并發癥的診斷:血壓、血糖、血脂、腎功能;(3)急性排斥反應的診斷:超聲心動圖、癥狀和體征、血清心肌酶學指標、氨基末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)，懷疑發生排斥反應時進行心內膜心肌活組織檢查;(4)長期隨訪病例行冠狀動脈造影檢查;(5)一般檢測評估包括免疫治療藥物濃度、血清CMV抗體、各類微生物病原檢測等。

1．7 統計學方法

運用SPSS 11．0統計軟件包分析，連續變量采用均數±標準差(±s)表示。以P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 受者存活率

所有移植受者截至2011年4月底隨訪1～121個月，平均(42．5 ±9．8)個月。1 個月存活率達97．5%。受者1年存活率為90．3%，3年存活率為82．8%，5年存活率為73．4%，8年存活率為65．2%，其中有6例受者存活超過10年。

5例限制性心肌病患者術后1年存活率20%(1/5)，低于其他原發病患者(P＜0．01)。7例原發性心臟惡性腫瘤的患者1年移植物存活率57．1%，3年移植物存活率28．6%，低于其他原發病患者(均P ＜0．01)。

受者性別、年齡、移植前的肺血管阻力、群體反應性抗體水平、血清膽紅素水平、HLA匹配與否、血肌酐水平和供者性別、年齡、移植心臟缺血時間、保存液的種類、供心獲取時心室顫動與否對受者存活率無影響。但移植前重度肺動脈高壓、心臟獲取時心室顫動患者移植后接受腎臟替代治療或體外膜肺氧合支持的比例稍高。

2．2 并發癥發生情況

移植后近期并發癥以腎功能不全、感染、急性排斥反應、移植物衰竭多見，遠期并發癥多見移植物冠狀動脈硬化、腎功能不全、急性排斥反應、感染等，這些并發癥是術后再次住院的主要原因。

2．2．1 急性排斥反應

共發生急性排斥反應65例次，平均每年每例發生0．05次，大部分發生于術后1年內，經體格檢查、超聲心動圖等無創性檢查手段診斷。超聲心動圖表現為心肌水腫、心室收縮力減弱。多數患者心肌活組織檢查沒有特征性的排斥反應ⅡB級以上證據，經激素沖擊治療后臨床癥狀緩解。

2．2．2 感 染

共發各類感染事件102例次，常見感染部位包括肺部、口腔、泌尿道、皮膚、膽囊及手術傷口等。肺部感染為較為嚴重的并發癥，又以病毒性肺間質感染或混合感染多見。發生重度感染56例，其中肺部感染35例(包括3例真菌感染)、敗血癥1例、菌血癥16例(導管源性)、化膿性膽囊炎2例、急性闌尾炎1例和縱隔感染1例。

2．2．3 腎功能損害

術后近期腎功能損害發生率8．3%，表現為血肌酐升高、尿少，多與環孢素劑量相關，采用腎臟替代治療后大多患者恢復。術后遠期慢性腎功能不全發生率30%，與受者長期服用環孢素、術前腎功能不全、高血壓有關。本組有1例受者術后3年接受腎移植治療。

2．2．4 移植心臟功能損害

術后早期右側心力衰竭與肺動脈高壓、心肌保存不良等有關，發生率約20%。經積極控制肺動脈壓、靜脈藥物強心利尿、持續血液濾過治療，伴氧合障礙者予呼吸機支持處理。有5例患者接受體外膜肺氧合支持處理。

晚期移植物冠狀動脈硬化發生率9．6%，主要表現為心功能不全癥狀或心律失常，心臟超聲表現為心室壁增厚、舒張功能減退，冠狀動脈造影表現為部分或彌漫性冠狀動脈狹窄。死亡10例(占所有死亡患者的18．2%)，有1例接受再次心臟移植。

2．2．5 其 他

包括高血壓(70%)、高脂血癥(40%)、移植后糖尿病(20%)。胃腸道功能障礙表現為腹脹、納差、腹瀉等，其中1例出現胃癱。新發腫瘤較少，并發肺癌1例，未見皮膚癌或淋巴瘤。

2．3 受者轉歸

243例存活受者心功能改善明顯，其中90%的受者心功能可恢復至Ⅰ～Ⅱ級，活動能力不受限，回歸正常生活。近20%的患者恢復全日制工作，其中部分患者與正常人一樣挑戰體力極限活動，如登高、攀峰等。其他生活方式也與正常人類似，男性3個月后能恢復正常性生活。

8%的患者因發生并發癥需入院治療。入院治療的并發癥多為急性排斥反應、感染、移植心臟功能損害、腎功能損害等。抑郁、失眠等精神癥狀早期干預取得良好療效。1例并發肺癌患者經手術治愈。

至隨訪日為止，共55例受者死亡。受者1年內主要死亡原因:移植物衰竭、急性排斥反應、感染、心臟腫瘤轉移、猝死;3年內主要死亡原因:急性排斥反應、移植物冠狀動脈硬化、感染、腎衰竭;3年以上主要死亡原因:移植物冠狀動脈硬化、移植物衰竭、急性排斥反應、感染、腎衰竭。4例(80%)限制性心肌病患者術后1年內死于多器官衰竭、移植物衰竭。原發性心臟惡性腫瘤患者3例(42．9%)術后1年內死于腫瘤轉移，2例分別于術后1年6個月、1年11個月死于腫瘤復發。1例受者移植后8個月因抑郁自殺。

3 討論

國際心肺移植學會(ISHLT)2009年對心臟移植統計結果表明，術后受者平均手術存活率95%，1、3、5 年存活率為 84．5%、78．0%、71．4%［2］。目前我國較大的心臟移植中心移植受者近期存活率均接近國際水平，表明國內在移植技術及術后近期管理上已逐漸走向成熟。但國內移植后遠期療效尚無大宗報道。本文資料受者移植后1年存活率為90．3%，3年存活率為82．8%，5年存活率為73．4%，已與上述數據相近。心臟移植受者遠期療效受諸多因素影響，鑒于我國實際情況，結合我們這組資料的臨床體會，提出以下幾點進行探討。

3．1 控制供心熱缺血時間

心臟是較不耐受缺血損傷的臟器之一，熱缺血較冷缺血對心臟的損傷尤為明顯。目前，隨著心死亡供者器官捐獻試點工作開展，國內心搏停止供心所占比例越來越大，從而熱缺血對供心的影響也越來越突出。動物研究發現，心臟熱缺血10 min，心肌細胞線粒體將出現不可逆損傷合并細胞收縮功能下降［5］。臨床中我們發現，停搏供心術后右心功能不全發生率以及需要血液濾過或體外膜肺氧合支持的比率較高。盡管采用停搏與未停搏供心受者的遠期存活率未表現出明顯差異［6］，臨床仍有必要進一步研究并界定可用供體的熱缺血時限。

心臟冷缺血的安全時限相對來說范圍較寬，4～6 h是國內外公認的安全時限［2-3，6］。臨床實際冷缺血時間主要取決于交通的便利程度，ISHLT統計國外移植心臟的平均冷缺血時間已控制在平均(3．0±1．5)h 左右［2］，國內供心冷缺血時間通常為0．6 ～10 h。有資料表明，冷缺血時間大于4 h與小于4 h者心臟移植后早期療效無差異［7］，而且心肌冷缺血時間大于5 h對于移植受者 1、5、10 年存活率無影響［8-9］。由于國外供體為不停搏心臟供體，基本無熱缺血損傷的影響，因此冷缺血時間6～8 h是可行的。綜合上述因素，對于我國的供心獲取，建議臨床首選不停搏心臟;考慮到目前供體短缺及分布地區不勻，取停搏心臟需嚴格控制供心熱缺血時間并盡可能控制冷缺血時間在6 h之內。

3．2 移植后急性排斥反應的診斷和移植物血管病的治療尚待突破

急性排斥反應仍是影響受者存活率及生存質量的主要因素。與國外相比較，國內的心肌活組織檢查率偏低，影響了急性排斥反應的早期診斷與規范治療。我們發現，部分臨床上疑似急性排斥反應的患者活組織病理檢查結果并不表現出相應損害，但應用激素沖擊治療又有一定的效果，這對臨床心臟移植后排斥反應的診斷提出了挑戰。移植后排斥反應涉及細胞免疫、體液免疫等交互作用機制，2004年更新的ISHLT心臟移植急性排斥反應病理診斷標準已經納入體液免疫介導的排斥反應［10］，因此針對體液免疫反應的防治措施有可能是減少患者遠期急性排斥反應、改善受者存活率的另一重要切入點。

移植物冠狀動脈硬化是影響患者長期生存的另一主要原因，目前診斷主要依據冠狀動脈造影檢查。由于病因機制尚未明了，對此目前缺乏有效的治療方法。雖然報道控制血脂、血壓及服用嗎替麥考酚酯或雷帕霉素有利于減輕移植物冠狀動脈硬化，但移植后遠期移植物冠狀動脈硬化只能通過再次心臟移植治療。隨著心臟移植受者存活時間的延長，移植物冠狀動脈硬化將成為亟待解決的問題。

3．3 提高移植受者生存質量

長期存活受者的生活質量取決于心功能的狀態、精神心理的社會適應狀態以及是否因不良事件再次住院。從生物學意義來講，存活受者90%可恢復良好心功能狀態，無活動能力受限，并能夠接受大消耗量生理活動的考驗，包括體育運動、體力勞動、性生活等，國內外都有移植后受者順利攀登高山的報道。受者術后神經精神障礙以抑郁、偏執等性格異常多見，其中抑郁后果較為嚴重，本文資料中1例受者因抑郁導致自殺。因此一旦發現有神經精神障礙宜早期干預、早期治療。約8%受者術后發生并發癥需入院治療，其中多為急性排斥反應、感染、移植物衰竭、腎功能損害等，嚴格、周密的隨訪可早期發現并治療上述并發癥，并間接提高患者的遠期存活率。

本文資料中限制性心肌病患者術后存活率較低，多于術后近期因多器官衰竭死亡。對此國內外研究較少，我們認為限制性心肌病患者可能長期存在組織微循環灌注異常，導致機體其他器官如肝、腎功能損害，心臟移植后仍難以逆轉，從而受者在手術創傷、藥物毒性等綜合因素作用下易并發多器官衰竭。原發性心臟惡性腫瘤患者移植后存活率低與受者的選擇有關。由于心臟惡性腫瘤患者多已接受過探查或腫瘤切除手術，往往無法根治或已經因血流動力學障礙累及生命安全才考慮心臟移植，故而本身已經處于腫瘤較晚期階段，移植只是挽救生命。由于腫瘤轉移早期難以探測到，因此許多患者術后仍死于腫瘤轉移。這提示我們心臟移植對心臟惡性腫瘤患者僅僅是一種姑息性治療手段，臨床上需要嚴格排除存在腫瘤其他器官轉移的情況再進行移植。

總之，原位心臟移植受者的遠期療效是多因素綜合決定的。除手術技術及供心保護外，急性排斥反應、移植物冠狀動脈硬化等的監測及治療均對提高受者存活率具有重要意義。

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