吸煙和單核苷酸多態性交互作用與胰腺癌發病關系的研究進展

付新新 李兆申 蔡全才

吸煙和單核苷酸多態性交互作用與胰腺癌發病關系的研究進展

付新新 李兆申 蔡全才

吸煙是目前公認的胰腺癌危險因素之一，但其致病機制仍不清楚[1]。近年來多項研究表明[2-3]，吸煙與單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)的交互作用可以改變胰腺癌的發病風險。本文就此方面的研究進展做一綜述。

一、煙草危害及SNP概念

煙草的煙霧中已知的致癌物質有60多種[4]，主要有兩大類，一類是苯并芘，一類是煙草中特有的亞硝胺類。這些前致癌物在體內經代謝活化酶活化后成為終致癌物，造成細胞損傷；同時，它們也可由代謝解毒酶降解排除。這些代謝酶活性的綜合作用導致個體腫瘤易感性的差異。

SNP是人類基因多態性中的一種，主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性。作為一種堿基的替換，SNP大多數為轉換，特別在CG序列上出現最為頻繁?；蜣D換是在同源染色體配對時雜種DNA間的異常堿基對校正，使一個基因變成它的等位基因，從而出現基因不規則現象。

二、吸煙和SNPs交互作用與胰腺癌發病關系

一項大規模前瞻性研究發現，正常狀態下，吸煙者患胰腺癌的風險較不吸煙者高2.5倍[5-6]。也有研究表明[7]，常見的SNP可能導致胰腺癌易感性的改變。目前多數研究認為，NAT1、NAT2、P450、FasL、XRCC2 、XRCC3 SNPs與吸煙的交互作用可使胰腺癌發病風險有不同程度的提高。

1．吸煙和NAT1、NAT2 SNPs的交互作用與胰腺癌發病關系：目前認為，NAT1、NAT2 SNPs可使吸煙致胰腺癌的發病風險升高至3倍以上[2]。

NAT編碼人體中的一種參與外源性物質代謝的細胞質酶即氮乙酰轉移酶,它可以通過催化N-乙?；磻?，參與苯并芘、芳香胺等外源遺傳毒性物質的代謝和生物轉化[8]。

在人類，芳香胺和雜環胺致癌物質的激活要經過兩個步驟即通過細胞色素P450(Cytochromo P450，CYP)氧化酶的氧化作用和N-乙酰轉移酶(NAT)基因NAT1和NAT2的乙酰化[9-10]。N-乙酰氧基代謝物是不穩定的，可和DNA反應形成共價加合物，這被認為是芳香胺誘發癌變的第一個事件。

NAT1基因野生型是NAT1*4/*4純合子,NAT參與芳香胺/雜環胺的代謝， NAT修飾的基因多態性使個人易患胰腺癌。Jiao等[2]對NAT1、NAT2 SNPs與胰腺癌的關系進行了研究，該研究將NAT1中的*10和*11等位基因定義為快乙?；任换?，其他等位基因定義為慢乙酰化等位基因；將NAT2中的*5、*6、*7和*14B 定義為慢乙?；任换颍?4、*12和*13定義為快乙酰化等位基因。研究結果表明，單體型NAT1*10-NAT2*6和NAT1*11-NAT2*6可能使胰腺癌發病的危險度增加；攜帶NAT1*10/*10或NAT1*10/*11-NAT2*6A/any N-乙酰化酶基因的二倍體型比其他二倍體型更有可能患胰腺癌；在重度吸煙者中(>20包/年)，NAT1*10或NAT1*11-NAT2*6A二倍體攜帶者患胰腺癌的風險比其他人高3倍以上。另一研究結果[11]顯示，乙酰多態性是一項與芳香胺和(或)雜環胺暴露有關的癌癥遺傳易感性因素。

2．吸煙和P450 SNPs交互作用與胰腺癌發病關系：多數研究認為[3,12]，P450 SNPs可使吸煙者患胰腺癌的危險度增高，在婦女人群中，甚至可增至4倍以上。

細胞色素P450是廣泛存在于生物體內的一類含血紅素和硫羥基的蛋白。在哺乳動物中與煙草代謝有關的代謝酶家族主要有CYP1、CYP2家族[13]。

目前認為CYP1A2多態性與吸煙的交互作用可增加患胰腺癌的風險[3,12]。研究發現[3]，女性吸煙者中CYP1A2*1等位基因的存在可使患胰腺癌的風險增高；中重度吸煙(>20包/年)的攜帶CYP1A2*1F AA基因型的婦女與不吸煙且攜帶AC或CC者相比，患胰腺癌的相對危險度為4.36(95%CI2.15～8.84)。

對美國中西部人群的一項研究顯示，CYP2A6也與吸煙的致癌作用有關[14]。CYP2A6可以激活一些致癌物，包括飲食和煙草特有的與胰腺癌有明確關系的亞硝胺。高活性的CYP2A6與患胰腺癌的危險度升高相關聯[14-15]。目前認為，CYP2A6的活性主要取決于其SNP狀態，而與吸煙狀況無明顯聯系[11]。鑒于CYP2A6在煙草致癌物質代謝的重要作用，推測其多態性與吸煙者胰腺癌易感性密切相關，但有待進一步研究證實。

3．吸煙和FasL SNPs交互作用與胰腺癌發病關系：目前認為，FasL SNPs可使吸煙致胰腺癌的發病風險增高2～5倍[16]。吸煙是胰腺癌明確的危險因素之一。已有研究表明，長期吸煙可使外周血中淋巴細胞的Fas和FasL表達增高[17]。Fas和FasL表達增高可以降低胰腺癌的發病風險。但FasL SNPs可導致FasL表達降低，從而可能增加胰腺癌的發病風險。研究表明FasL SNPs與吸煙在導致胰腺癌方面存在著交互作用[16]。攜帶FasL-844CC基因型的吸煙者患胰腺癌的風險比攜帶FasL-844CC的不吸煙者和攜帶FasL-844TT基因型的吸煙者高5倍；攜帶FasL-844CT基因型的吸煙者比攜帶FasL-844CT基因型的不吸煙者和攜帶FasL-844TT的吸煙者患胰腺癌的危險度高2倍。上述研究結果提示，FasL-844多態性和吸煙的聯合作用可提高胰腺癌的危險度。

4．吸煙和XRCC2、XRCC3 SNPs交互作用與胰腺癌發病關系：XRCC2和XRCC3是同源重組結構的重要組成部分，它們可修復斷裂的DNA雙鏈。XRCC2 SNPs可使吸煙致胰腺癌的危險度增高至3倍以上[18]。研究發現[18]，XRCC2 SNPs與吸煙狀況和每年吸煙的包數在調節胰腺癌的患病風險中有著顯著的作用。與攜帶XRCC2 Arg188Arg 的基因型的不吸煙者相比，攜帶188His等位基因的不吸煙者OR值為2.32(95%CI1.25～4.31)，吸煙者OR值為3.42(95%CI1.47～7.96)。鑒于吸煙致胰腺癌的相對危險度約為2，XRCC2 SNPs明顯增加了吸煙者胰腺癌發病風險。

關于XRCC3基因，目前只限于XRCC3 A17893 G、XRCC3 A17896 G多態性的研究[16]。有研究證實XRCC3 17893 G的等位基因可能降低肺癌、乳腺癌的患病風險[19]；然而，XRCC3 SNPs與胰腺癌的關系尚未見報道，有待于進一步研究證實。

三、問題與展望

目前，關于吸煙、SNPs與胰腺癌發病關系研究已經取得了一定的成果，但也存在著一些不足。就已有的研究成果而言，雖然已經發現了一些SNPs與吸煙在胰腺癌發病中可能存在的交互作用，但多數研究對象來自于醫院人群，可能存在選擇性偏倚；采用回顧性研究設計，可能存在信息偏倚，而且難以進行因果關系的時間推論；樣本量較少，影響了研究的代表性。所以，目前相關結果需要在更大樣本的前瞻性研究中進行證實。未來相關領域研究仍然面臨巨大挑戰，主要表現在：(1)胰腺癌發病雖然呈上升趨勢，但發病率仍然較低，所以前瞻性研究需要的樣本量大，研究周期長，研究難度大；(2)SNPs的人群發生率往往很低，無疑增加了前瞻性研究的難度；(3)以人群為基礎的研究，可能會受到診斷后短的生存時間的影響?？傊?，SNPs可以調節吸煙者患胰腺癌的風險，但相關研究仍處在初級階段。開展大規模前瞻性研究可望在相關領域獲得較為可信結果。

[1] Lowenfels AB, Maisonneuve P. Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol,2006,20:197-209.

[2] Jiao L,Doll MA,Hein DW, et al.Haplotype of N-acetyltransferase 1 and 2 and risk of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007,16:2379-2386.

[3] Suziki H,Morris JS,Doll MA,et al.Interaction of the cytochrome P4501A2, SULT1A1 and NAT gene polymorphisms with smoking and dietary mutagen intake in modification of the risk of pancreatic cancer. Carcinogenesis, 2008,29:1184-1191.

[4] 黃曙海. 香煙主流煙霧有毒化學物質含量檢測結果. 應用預防醫學,2008,14:378-381.

[5] Li D, Liu H, Jiao L, et al. Significant effect of homologous recombination DNA repair gene polymorphisms on pancreatic cancer survival. Cancer Res,2006,66:3323-3330.

[6] La Torre G,de Waure C,Specchia ML,et al.Does quality of observational studies affect the results of a meta-analysis:the case of cigarette smoking and pancreatic cancer.Pancreas，2009，38:241-247.

[7] MacLeod SL, Chowdhury P. The genetics of nicotine dependence: Relationship to pancreatic cancer. World J Gastroenterol,2006,12:7433-7439.

[8] Raunio H, Husgufvel-Pursiainen K, Anttila S,et al. Diagnosis of polymorphisms in carcinogen-activating and inactivating enzymes and cancer susceptibility——a review. Gene,1995,159:113-121.

[9] Layton DW, Bogen KT, Knize MG, et al. Cancer risk of heterocyclic amines in cooked foods: an analysis and implications for research. Carcinogenesis,1995,16:39-52.

[10] Hein DW, Doll MA, Rustan TD, et al. Metabolic activation and deactivation of arylamine carcinogens by recombinant human NAT1 and polymorphic NAT2 acetyltransferases. Carcinogenesis,1993,14:1633-1638.

[11] Hirvonen A. Polymorphic NATs and cancer predisposition. IARC Sci Publ,1999,148,251-270.

[12] Li D,Jiao L,Li Y,et al.Polymorphisms of cytochrome P4501A2 and N-acetyltransferase genes, smoking, and risk of pancreatic cancer.Carcinogenesis,2006,27:103-111.

[13] Akiyama R,Sato Y,Kajiwara S,et al.Cloning and expression of cytochrome P450 genes, belonging to a new P450 family, of the basidiomycete Lentinula edodes. Biosci Biotechnol Biochem,2002,66:2183-2188.

[14] Kadlubar S,Anderson JP, Sweeney C,et al.Phenotypic CYP2A6 variation and the risk of pancreatic cancer.JOP,2009,10:263-270.

[15] Nowell S,Sweeney C,Hammons G，et al. CYP2A6 activity determined by caffeine phenotyping: association withcolorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002,11:377-383.

[16] Yang M,Sun T,Wang L,et al.Functional variants in cell death pathway genes and risk of pancreatic cancer.Clin Cancer Res,2008,14:3230-3236.

[17] Suzuki N,Wakisaka S,Takeba Y,et al.Effects of cigarette smoking on Fas/Fas ligand expression of human lymphocytes.Cell Immunol,1999,192:48-53.

[18] Jiao L,Hassan MM,Bondy ML,et al.XRCC2 and XRCC3 gene polymorphism and risk of pancreatic cancer. Am J Gastroenterol,2008,103:360-367.

[19] Kuschel B,Auranen A,McBride S,et al.Variants in DNA double-strand break repair genes and breast cancer susceptibility.Hum Mol Genet,2002,11:1399-1407.

2010-05-06)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.028

200433 上海，第二軍醫大學臨床流行病學與循證醫學中心(付新新、蔡全才)，第二軍醫大學長海醫院消化內科(李兆申)

蔡全才，Email:qccai@smmu.edu.cn