胰腺癌化療藥物治療現狀

程卓鑫 孫備

胰腺癌化療藥物治療現狀

程卓鑫 孫備

胰腺癌的化療在胰腺癌綜合治療中占有非常重要的地位。鑒于吉西他濱治療胰腺癌效果明顯優于5-FU[1]，1997 年美國FDA 批準吉西他濱作為胰腺癌的一線化療用藥。從此，在臨床研究中，以吉西他濱為基礎的聯合化療大量展開。隨著分子生物學技術的進步,生物制劑如厄洛替尼、西妥昔單抗和貝伐單抗等不斷涌現，為胰腺癌的治療提供了一線曙光。故了解胰腺癌藥物治療最新動態具有重要的現實意義。

一、胰腺癌一線化療方案的Ⅲ期臨床研究

1．吉西他濱與吉西他濱+順鉑的臨床對照研究：吉西他濱聯合順鉑對照吉西他濱單獨用藥的Ⅲ期臨床研究顯示[2]，聯合化療僅可使進展期胰腺癌患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)略有延長，但對整體生存期(overall survival，OS)并無影響。隨后又有薈萃分析結果顯示[3-4]，吉西他濱聯合鉑劑或細胞毒性藥物在選擇性地應用于一般狀態好的進展期胰腺癌患者時，可以延長胰腺癌患者生存期。最新一項包括46個胰腺治療中心400名患者的臨床對照研究[5]分析了以上兩種化療方案對進展期胰腺癌患者的療效，其中199名患者接受了吉西他濱標準給藥單獨治療(1000 mg/m2每周1次，連續7周,休息1周后，每周1次，連續3周，4周重復)，同時，201名患者接受了吉西他濱+順鉑的聯合化療(吉西他濱給藥相同，加用順鉑25 mg/m2每周1次)。出乎人們意料的是，這項大規模的的臨床研究數據結果顯示，順鉑聯合吉西他濱化療方案不但沒有延長患者PFS和OS，反而增加了化療過程中的不良反應。此項研究的結果不僅證實了最初的吉西他濱聯合順鉑Ⅲ期臨床研究報告陰性的結果，同時也提醒臨床醫師要更加認真、全面地詮釋臨床研究數據的綜合薈萃分析。

2．吉西他濱與吉西他濱+GV1001的臨床對照研究：GV1001為一種末端轉移酶肽疫苗，有報道稱其在治療不可切除的胰腺癌時，可使患者的中位生存期達8.6個月[6]。為此，有學者[7]設計了一組擬包含520例胰腺癌患者的Ⅲ期臨床對照研究，將患者隨機分為吉西他濱標準給藥組和GV1001+吉西他濱組(GV1001 0.56 mg皮下于1、3、5、8、15、22、36 d加用粒細胞巨噬細胞集落刺激因子作為免疫輔助治療，然后每4周重復)。然而，在研究進行到第365例患者時，臨床初步分析的數據結果已經顯示，此聯合化療方案沒有作用，因此提前終止了該項研究。

3．厄洛替尼+卡培他濱和厄洛替尼+吉西他濱的臨床對照研究：現階段，厄洛替尼聯合吉西他濱為公認的治療進展期胰腺癌的標準方案。然而，厄洛替尼與其他細胞毒性藥物如卡培他濱聯合使用是否仍有同樣效果？為此有學者進行了一項擬包含281例胰腺癌患者的Ⅲ期臨床隨機對照研究[8]。卡培他濱[200 mg/(m2·d),1～14 d給藥，每3周重復]聯合厄洛替尼(150 mg/d)，另一組吉西他濱標準給藥加用厄洛替尼?，F階段僅得到細胞毒性數據，表明厄洛替尼聯合卡培他濱使用同樣安全，但其有效性數據結果還未完全得出，故療效是否和厄洛替尼聯合吉西他濱一樣還有待進一步觀察。

二、胰腺癌傳統藥物一線化療聯合方案的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究

圍繞聯合吉西他濱而展開的胰腺癌化療的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究更為廣泛。如比較受關注的3組聯合化療的Ⅱ期臨床研究，吉西他濱+厄洛替尼+卡培他濱方案(n=43)、吉西他濱+多西紫杉醇+卡培他濱(GTX)方案(n=41)以及順鉑+多西紫杉醇+5-FU+吉西他濱(PDXG)方案與順鉑+表柔比星+5-FU+吉西他濱(PEXG)方案的對照研究(n=46)。結果顯示，應用吉西他濱+厄洛替尼+卡培他濱患者的部分緩解率(partial response，PR)為32.6%，病情穩定率(stable disease，SD)為51.2%， PFS 6.5個月，OS 12.0個月[9]；應用GTX化療方案的患者PR為21.9%，SD為41.5%，PFS 6.9個月，OS 14.5個月[10]。PDXG方案與PEXG方案比較，PR為61%對37%，6個月的PFS為58%對54%，1年的OS 41%對41%[11]。上述研究結果表明，表皮生長因子受體陽性的胰腺癌患者預后較差，卡培他濱與5-FU效果相當, 多西紫杉醇治療者的病情緩解率略優于表柔比星，認為GTX化療方案效果略佳，其結果可在一定程度上指導下一步研究方向。然而由于Ⅱ期臨床研究包含的病例較少，結論尚需大樣本臨床研究結果證實。同時，研究結果顯示化療藥物不良反應主要為血細胞下降、胃腸道毒性反應、皮疹、感染、黏膜炎和疲乏，其中不乏反映強烈者，故進一步降低化療藥物不良反應，增加患者耐受性，提高胰腺癌患者生存質量也是今后研究的方向。

三、胰腺癌新藥一線化療聯合方案的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究

胰腺癌化療新藥的研發是胰腺癌化療的發展方向和研究重點，亦是人們一直關注的焦點。最近關注度較高的新藥不僅包括生物靶向藥物如人死亡受體5的單克隆抗體(AMG655)、馬賽替尼(Masitinib)，也涵蓋傳統的細胞毒性藥物的升級版，靶向細胞毒性藥物如蛋白結合型紫杉醇(Nab-paclitaxel)和陽離子脂質體紫杉醇(endoTAG-1)等。

1．胰腺癌生物靶向藥物：AMG655可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,誘導腫瘤細胞凋亡。臨床前期研究證明AMG655與吉西他濱治療胰腺癌有協同作用。最近一項13例患者的Ⅰ期臨床研究顯示[12]，AMG655 3 mg/kg體重或10 mg/kg體重第1天和第15天給藥+吉西他濱1000 mg/m2第1、8、15天給藥，28 d一周期，PR為31%，PFS為5.3個月，6個月OS 76.2%，發生嚴重不良反應9例(69%)，主要為血細胞減少。Masitinib為絡氨酸激酶抑制劑，以c-Kit、纖維母細胞生長因子受體-3(fibroblast growth factor receptor, FGFR3)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)為靶向，有抗細胞增殖作用，可增強吉西他濱抗腫瘤效果。最近報道的包含22例患者的Ⅰ期臨床研究顯示，吉西他濱1000 mg/m2每周給藥一次聯合馬賽替尼9 mg﹒kg-1﹒d-1，臨床有效率16%，PFS 6.4個月，OS 7.1個月，18個月OS為23%，發生嚴重不良反應12例，以血細胞減少、腹瀉、皮疹為主[13]。現階段一些研究機構正在進行AMG655、馬賽替尼聯合吉西他濱化療與吉西他濱單藥治療胰腺癌的對照研究。

2．胰腺癌新的細胞毒性藥物：研究表明，胰腺癌細胞及其周圍間質過表達富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acid rich in cysteine，SPARC)，SPARC蛋白與Nab-paclitaxel結合增加腫瘤部位的藥物濃度。一項63例患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，Nab-paclitaxel 100～150 mg/m2+吉西他濱1000 mg/m2第1、8、15天給藥，28 d一周期，完全緩解率(CR)為2%，PR為12%，SD為41%，PFS(SPARC-)4.8個月對( SPARC+)6.2個月，OS 9個月，發生嚴重不良反應12例，以血細胞減少為主。另一種細胞毒性藥物EndoTAG-1可以靶向性趨向帶電荷的腫瘤血管內皮細胞。一項200例患者的Ⅱ期臨床研究，吉西他濱1000 mg/m2每周一次，對比吉西他濱聯合應用11、22、44 mg/m2的EndoTAG-1每2周一次，結果顯示，高劑量的EndoTAG-1聯合吉西他濱,OS為11.5個月，效果較好，但有較高的輸液反應。綜上顯示，新的靶向性細胞毒性藥物臨床使用前景很好，且SPARC亦可作為一種預測預后的指標，值得深入探討。

四、胰腺癌的二線化療方案

既往由于針對進展期胰腺癌缺乏高效的一線化療方案，故對二線化療方案更缺乏足夠的重視。最近有報道稱[14]，吉西他濱化療失敗的患者選擇性應用二線化療方案可能從中受益。一項包含120例吉西他濱化療失敗的進展期胰腺癌患者的臨床研究顯示[15]，應用FOLFOX化療方案(奧沙利鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣聯合化療)和FOLFIRI化療方案(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯合化療)，6個月總生存率分別為25%和20%。雖然，確切的臨床有效性仍需大樣本的臨床研究，但在綜合考慮患者耐受性及化療藥物毒性的基礎上，其作為進展期胰腺癌吉西他濱化療失敗患者的二線化療方案是可以考慮的。

目前，聯合吉西他濱標準的厄洛替尼化療劑量為100 mg/d[16]。它們的不良反應是皮疹，有報道稱皮疹的多少與藥物的作用成正比[17]。有學者為了利用這種標志性特征驗證是否能使厄洛替尼在臨床使用中發揮最大的效果，進行一項包含50例對吉西他濱化療不敏感的胰腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，口服厄洛替尼150 mg/d,每2周增加50 mg，直到皮疹達到1級或藥物總量達300 mg/d。結果顯示25%的患者病情穩定超過8周[18]。這項試驗使我們對厄洛替尼的臨床應用有新的理解，亦提示臨床可以皮疹為指導厄洛替尼劑量進行厄洛替尼聯合吉西他濱化療的臨床對照研究，并值得今后在大樣本病例中繼續研究。

五、胰腺癌的姑息對癥治療

姑息對癥治療是現階段胰腺癌綜合治療的重要組成部分，與疾病相關的對癥治療應給予優先考慮[19]。有報道稱，胰腺癌靜脈血栓發生率為17%～57%，如胰腺癌伴發靜脈血栓提示患者預后較差。最近還有報道稱[20]抗血栓治療和化療一樣可以改善癌癥患者的生存期，且聯合抗凝治療是安全、可行的。目前正在觀察其是否同樣也可以延長患者的整體生存期，但有數據顯示應用低分子肝素并沒有延長胰腺癌患者的中位整體生存時間[21-22]。

六、結語

雖然近年在胰腺癌臨床聯合化療方面進行了大量深入研究，但達成共識的胰腺癌標準化療方案仍是以吉西他濱為核心。部分聯合化療方案在Ⅰ/Ⅱ期研究中結果是有效的，但大樣本的Ⅲ期臨床研究中都未顯示比吉西他濱單獨應用有明顯的作用，故我們應將更多的精力用于研發除吉西他濱之外的高效的胰腺癌化療新藥，亦應更加重視及開發胰腺癌二線化療方案，相信通過國內外學者鍥而不舍地努力，胰腺癌的整體療效必將取得實質性的突破。

[1] Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol，1997，15:2403-2413.

[2] 鄭建軍，賈林.吉西他濱治療胰腺癌的臨床和實驗研究進展.中華胰腺病雜志，2008,8:140-142.

[3] Heinemann V, Labianca R, Hinke A, et al. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol，2007，18:1652-1659.

[4] Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer，2008，8:82.

[5] Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al. A randomized trial of gemcitabine (G) versus G plus cisplatin in chemotherapy-naive advanced pancreatic adenocarcinoma: The GIP-1(Gruppo Italiano Pancreas-GOIM/GISCAD/GOIRC) study.J Clin Oncol，2009， 27:4504.

[6] Bernhardt SL, Gjertsen MK, Trachsel S, et al. Telomerase peptide vaccination of patients with non-resectable pancreatic cancer: A dose escalating phase Ⅰ/Ⅱ study. Br J Cancer，2006，95:1474-1482.

[7] Buanes T, Maurel J, Liauw W, et al. A randomized phase Ⅲ study of gemcitabine (G) versus GV1001 in sequential combination with G in patients with unresectable and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009，27: 4601.

[8] Heinemann V, Vehling-Kaiser U, Waldschmidt D, et al. Gemcitabine plus erlotinib followed by capecitabine versus capecitabine plus erlotinib followed by gemcitabine: Interim toxicity analysis of a multicenter, randomized, cross-over phase Ⅲ trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol ，2009，27:4604.

[9] Oh D, Lee K, Lee K, et al. A phase Ⅱ trial of erlotinib in combination with gemcitabine and capecitabine in previously untreated metastatic/recurrent pancreatic cancer: Combined analysis with translational research. J Clin Oncol，2009，27:4607.

[10] Fine R, Moorer G, Sherman W, et al. Phase Ⅱ trial of GTX chemotherapy in metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009， 27:4623.

[11] Cereda S,Rognone A,Ghidini M,et al.A randomized phase Ⅱ trial of two different four-drug combinations in advanced pancreatic adenocarcinoma:Cisplatin,capecitabine,gemcitabine plus either epirubicin or docetaxel.J Clin Oncol，2009， 27:4614.

[12] Kindler HL,Garbo L,Stephenson J,et al.A phase Ib study to evaluate the safety and efficacy of AMG 655 in combination with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol，2009， 27:4501.

[13] Von Hoff DD,Ramanathan R,Borad M,et al.SPARC correlation with response to gemcitabine plus nab-paclitaxel in patients with advanced metastatic pancreatic cancer:A phase Ⅰ/Ⅱ study. J Clin Oncol，2009，27: 4525.

[14] Kang SP, Saif MW. Optimal second line treatment options for gemcitabine refractory advanced pancreatic cancer patients. Can we establish standard of care with available data? JOP，2008，9:83-90.

[15] Hwang JY, Yoo C, Kim T, et al. A randomized phase Ⅱ study of FOLFOX or FOLFIRI.3 as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer previously treated with gemcitabine-based chemotherapy. J Clin Oncol，2009，27: 4618.

[16] Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase Ⅲ trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol，2007， 25:1960-1966.

[17] Van Cutsem E,Humblet Y,Gelderblom H,et al.Cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment: Pharmacokinetic and efficacy data of a randomized study. 2007 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.237.

[18] Tang P, Gill S, Au HJ, et al. Phase Ⅱ trial of erlotinib in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009，27:4609.

[19] Fazal S, Saif MW. Supportive and palliative care of pancreatic cancer. JOP,2007，8:240-253.

[20] Sohail MA, Saif MW. Role of anticoagulation in the management of pancreatic cancer.JOP，2009，10:82-87.

[21] Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G, et al. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight heparin enoxaparin in patients with advanced pancreatic cancer: Results of the CONKO 004 trial. J Clin Oncol，2009，27:4506.

[22] Riess H, Pelzer U, Hilbig A, et al. Rationale and design of PROSPECT-CONKO 004: a prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy.BMC Cancer，2008，8:361.

2010-01-20)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.029

150001 哈爾濱，哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院肝膽胰腺外科

孫備，Email:sunbei70@tom.com