自身免疫性胰腺炎診療進展

蔣麗麗 李兆申

·綜述與講座·

自身免疫性胰腺炎診療進展

蔣麗麗 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是由自身免疫介導的一種胰腺慢性特異性炎癥。1961年，Sarles等[1]首次報道，1995年，Yoshida等[2]提出了AIP的概念并得到廣泛認同。自此，越來越多的病例被報道。

一、流行病學

AIP是一種較為少見的疾病，目前對于它的發病率及流行情況仍不是很明確。慢性胰腺炎(CP)患者中有4%～6%為AIP[3]，約23% AIP患者被診斷為胰腺腫瘤而行胰腺切除手術。患病人群年齡跨度較大(30歲～70歲)，但多數患病者在50歲以上，平均年齡為56歲[4]，男女比例為1.7∶1～2.1∶1[4]。

在AIP合并其他自身免疫性疾病中，胃腸道受累最多見。意大利流行病學調查發現，AIP合并潰瘍性結腸炎達到30%[3]。近期，美國對于AIP合并潰瘍性結腸炎已經開始系統研究[5]，探討潰瘍性結腸炎是AIP的一個并發癥還是兩種疾病都是由IgG4介導的全身免疫反應中的一部分。

二、發病機制

AIP確切發病機制尚未明確，但已有證據證明其發病與自身免疫相關。60%的患者合并其他自身免疫性疾病，如原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、炎癥性腸病等等。研究表明[6]，日本人群中AIP患者單倍體基因DRB1*0405-DQB1*0401顯著高于其他CP患者。有研究表明，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hpylon)可以引起肝膽和(或)肝外系統類似纖維化和T細胞功能異常的淋巴細胞浸潤，考慮其可能與AIP的發生和發展有一定關系。

AIP患者都伴有高γ球蛋白血癥和血清IgG4水平的升高，患者許多臟器中都可以發現IgG4陽性的漿細胞浸潤[7]。Kamisawa等[8]報道了AIP患者胰腺外器官損傷與血漿中IgG4的關系。這些研究都提示IgG4在AIP的發病機制中起重要的作用。大部分文獻都認為，血清中IgG4水平用于診斷AIP敏感性及特異性都較低[9-11]。Ghazale等[9]強調不僅是AIP患者血清IgG4升高，大約10%的胰腺癌患者血清IgG4也有非特異性升高(小于2倍)。如果將>140 mg/dl作為IgG4的診斷標準，那IgG4用于診斷的特異性為93%、敏感性為76%，而陽性預測值僅為36%；如上調為280 mg/dl，特異性上升到99%、陽性預測值為75%，而敏感性則下降到53%。

自身免疫性抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、類風濕因子(RF)、乳鐵轉移蛋白(LF)、人類碳酸酐酶抗體(CA-Ⅰ和CA-Ⅱ)、α-2A抗淀粉酶抗體等自身抗體在AIP患者都有陽性表達[12]，這些自身抗體可以加重炎癥因子對胰腺的損傷。正常胰腺組織中CA-Ⅱ位于胰腺導管上皮細胞中，LF位于胰腺腺泡中。CA-Ⅱ和LF同時存在于胰外器官如乳腺、膽管、遠端腎小管、唾液腺、支氣管和胃的腺泡細胞中，所以AIP患者易合并身體其他臟器的損傷。在上述所有的自身抗體中，CA-Ⅱ特異性最高，是胰腺免疫病理生理過程中可以識別的胰腺外分泌導管細胞靶抗原之一，CA-Ⅱ和IgG4同時升高，對診斷AIP有很大意義。

Okazaki等[13]推測，在胰腺細胞和CD4+細胞上有HLA-DR的變異表達，CD4+和CD8+細胞可識別HLAⅡ類復合物、CA-Ⅱ、乳鐵蛋白等自身抗原。在AIP患者CD4+T細胞分泌γ-干擾素顯著增加。

三、臨床特征

AIP可以發生于任何年齡的人群，目前有10歲兒童發生AIP的病例報道[14]。但通常多見于60～70歲的老年男性，癥狀表現為黃疸、食欲及體重下降、無或僅有輕微腹痛等，很少有AIP患者表現為劇烈腹痛，目前為止也沒有發生重癥壞死性胰腺炎的相關報道[15]。大部分AIP患者都伴有胰腺內、外分泌功能的減退[16]，很多患者發病當時出現血糖異常，也有一部分患者AIP發作加重原有糖尿病癥狀。大部分患者診斷為2型糖尿病，較少診斷為1型糖尿病。

約有20%～40%的AIP患者伴隨有身體其他部位自身免疫性疾病，如干燥綜合征、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、Crohn病、全身或系統性紅斑狼瘡[17-21]。

四、影像學變化

AIP的影像學改變較有特征性，主要改變包括：(1)大量淋巴細胞浸潤及纖維組織增生使胰腺腫大，失去正常胰腺的“羽毛狀”結構而呈現“臘腸樣”外觀。多數病例表現為全胰腺彌漫性腫大，少數病例表現為胰腺局限性腫大。(2)正常的胰腺組織被淋巴細胞及纖維化組織替代，在MR表現為T1WⅠ上信號明顯降低，T2WⅠ上信號輕度升高。(3)由于胰周的淋巴細胞浸潤和纖維化，病變胰腺周圍常可出現增厚的包膜樣結構，CT平掃呈等或低密度，MRI中T2WⅠ上呈現低信號，增強呈現明顯延時強化。(4)胰管管壁被淋巴細胞浸潤及纖維化使胰管在ERCP中呈現為不規則狹窄，通常為彌漫性，少部分為局限性。(5)與普通CP患者不同，胰管內通常沒有鈣化。(6)胰周血管沒有侵犯、包繞，多數病例未見腫大淋巴結，胰周脂肪間隙清晰。

五、病理特征

從病理學角度出發，AIP屬于一種特殊類型的胰腺炎癥。從大體形態觀察，胰腺整體或局部變硬，組織學上可見膽管周圍炎性細胞浸潤(淋巴細胞和漿細胞)，彌漫性纖維增生伴閉塞性靜脈炎。淋巴細胞以CD4+及CD8+T細胞為主，很少有B淋巴細胞浸潤。

病理學把AIP分為兩種類型，一種以炎癥為主，被稱之為特發性管道為中心的慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis, IDCP)；另一種以廣泛硬化為主，被稱為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎。這兩種類型胰腺炎之間的關系目前尚不明確。

胰腺及胰腺外組織中出現IgG4陽性漿細胞可被看作是AIP的特異性標志。但Kojima等[22]報道，72.5%的AIP患者和63.1%非AIP性CP患者可發現IgG4陽性細胞。

六、診斷

截止目前為止，日本、韓國、美國于2002及2006年先后提出對于AIP的診斷標準[23-25]。

日本胰腺協會2002年公布了“自身免疫性胰腺炎的診斷標準”，2006年，該標準被加以完善，主要包括三個方面：(1)影像學改變：主胰管彌漫性或局限性狹窄(>1/3主胰管)，胰管管壁不規則增厚，胰腺彌漫性或局灶性增大；(2)實驗室檢查：血清丙種球蛋白或IgG/IgG4升高或存在自身抗體，如抗核抗體、類風濕因子等；(3)胰腺組織學改變：小葉間纖維化，導管周圍淋巴細胞及漿細胞浸潤，偶伴有胰腺淋巴濾泡增生。診斷需要(1)加上(2)或(3)中任意一條，但要排除一些惡性疾病如胰腺或膽管癌。

韓國2006年公布的診斷標準更為明確，可行性更強，同樣也從以下4個方面來診斷：(1)影像學：CT示胰腺彌漫性腫大，ERCP示主胰管彌漫或局灶性不規則狹窄；(2)實驗室檢查：IgG或IgG4升高，發現自身抗體；(3)組織病理學：纖維化和淋巴細胞浸潤；(4)合并其他自身免疫性疾病。明確診斷：(1)+(2)+(3)+(4)或(1)+(2)+(3)或(1)+(3)；可能診斷：(1)+(4)明確，且皮質類固醇類藥物治療有效；疑似診斷：(1)明確，且皮質類固醇類藥物治療有效。

美國Mayo醫院2006年提出的診斷標準強調了臨床表現、血清學指標及病理組織學改變在診斷中的意義，而減少了影像結果對最終診斷的作用，筆者認為對于目前臨床工作更為適用。(1)組織學(至少有下述一項)：導管周圍淋巴細胞浸潤合并有閉塞性靜脈炎和間質纖維化；淋巴細胞浸潤伴有纖維化，組織學檢出IgG4陽性漿細胞，每高倍視野內大于9個。(2)影像學：典型改變包括胰腺彌漫性增大伴有延遲增強，主胰管彌漫性不規則衰減；其他一些改變包括胰腺局部腫塊或增大，胰管局部狹窄，胰腺萎縮，胰腺鈣化或胰腺炎。(3)血清學：IgG4升高(正常值8～140 mg/dl)。(4)其他臟器受損：肝門部或肝內膽管狹窄，遠端膽管持續性狹窄；腮腺和(或)淚腺腺體受損；縱隔淋巴結腫大；腹膜后纖維化。(5)對類固醇藥物治療反應：緩解/胰腺明確改善/胰腺外損害治療后明顯改善。

意大利研究者依據是否手術將患者區分為兩個診斷標準。對于未行手術患者：(1)有病理學或組織學證據，可以排除胰腺癌并且能證實粒細胞上皮損傷；(2)影像學檢查可疑有AIP改變；(3)合并其他臟器的自身免疫性疾病；(4)激素治療有效。上述4條標準符合3條可診斷。已行手術患者由術后組織病理給予診斷。

七、治療

腎上腺皮質激素為AIP首選的治療方法，一般建議由潑尼松30 mg/d口服開始，2～4周后病情開始好轉十二指腸乳頭腫脹消退時，開始逐漸減量，每周減5 mg，達5 mg/d時開始維持[26]。也可以初始劑量使用40 mg/d，使用1周后每周減5 mg至維持量[27]，直到完全緩解。已經出現胰腺萎縮者不需激素治療，除非合并胰腺外病變。另外，AIP伴嚴重纖維化者，如胰腺萎縮、胰腺和膽管形狀不規則及腹膜后纖維化等，在使用激素治療后并不能緩解。激素治療第1周時部分患者會出現新發糖尿病或原有糖尿病加重，隨著治療繼續，胰腺炎癥改善，血糖平衡逐漸改善。但疾病晚期患者，激素可加重糖尿病，故部分患者需要減量或停藥。6%～54%的AIP患者癥狀反復發作，局灶型AIP患者較彌漫型AIP更易出現復發[28]。伴有膽管狹窄的AIP恢復較慢且較易復發，對于這部分患者，激素治療方法也應隨之調整[29]。

對于部分激素治療無效的患者，目前有使用利妥昔單抗(rituximab, RTX)治療的相關報道，用藥后患者胰腺炎反復發作情況明顯改善[30]。RTX可以減少B細胞活性，臨床觀察RTX對類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療效果較好[31]。

對黃疸合并膽道感染者可行ERCP或PTCD引流膽汁。AIP較少提倡外科治療，但對皮質激素治療無效的遠端膽總管狹窄患者，需行膽腸吻合術以解除黃疸，防止發生膽管炎，避免反復內鏡下更換內支架。

部分AIP患者可以自行緩解。Kubota等[19]報道20例AIP患者中，8例因誤診為急性胰腺炎、原發性硬化性膽管炎和晚期胰腺癌而未使用激素治療，AIP病情自發緩解。但AIP患者病情演變差異較大，上述資料中12例經激素治療的AIP患者，病情好轉后，7例再次復發，3例發生于停藥后，4例復發于使用激素維持治療期間。 另外，觀察發現AIP患者在激素維持劑量時有發生惡性腫瘤風險，上述病例中2例發生胰腺癌，1例乳腺癌。所以Kubota等提出，AIP或許是癌前狀態。

一些藥物也可以作為AIP的二線治療，包括通常劑量的質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及硫酸阿托品(1.5 mg/d分次口服)、氫溴酸東莨菪堿(1.2～2.4 mg/d口服)、加貝酯(100～300 mg/d分次靜滴)等。熊去氧膽酸能使AIP并發的糖尿病、肝功能損害明顯改善，胰腺體積縮小，有望成為替代激素的藥物，也可以避免長期使用激素所致不良反應。

八、預后及展望

AIP是一種與自身免疫有關的良性胰腺疾病，由于目前其病因、發病機制及遠期預后尚不清楚，自然病史尚未完全闡明，還是具有異質性的病種，不是均一性，目前報道病例數不多，哈佛大學醫學院Greenberger建議成立中心收集并研究患者資料，這樣AIP的診治水平可以得到進一步提高。

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2009-12-28)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.030

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

李兆申，Email:zhsli@81890.net