辛伐他汀致藥物性肝損害1例

王鳳芝

（佳木斯大學附屬第一醫院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002）

藥物性肝損害(drug induced liver injury，DILI)是嚴重的藥源性疾病之一，約占藥物不良反應病例的10%～15%[1]。本文病例為冠心病患者服用調脂藥辛伐他汀致藥物性肝損害，提示臨床藥師及醫師對使用調脂藥的患者要加強肝功能的監測，保障患者臨床用藥的安全性。

1 病例

患者65歲，男性。因“胸悶、胸痛、氣急14天”入院。入院診斷：冠心病，急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后，心功能Ⅲ～Ⅳ級；高血壓病。

患者2011年1月23日開始每晚頓服辛伐他汀20 mg調脂，1月24日開始口服氯吡格雷75 mg，qd抗血小板聚集。患者1月25日查高密度脂蛋白（HDL）0.87 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）1.65 mmol/L，總膽固醇（TC）3.01 mmol/L，甘油三酯（TG）1.09 mmol/L。

2月4日患者谷丙轉氨酶（ALT）71 U/L，谷草轉氨酶（AST）37 U/L，總蛋白57 g/L，白蛋白37 g/L，球蛋白20g/L。

2月13日患者（早6：00）ALT 1 270U/L，AST 1 269U/L，（下午2：00）ALT 1 202 U/L，AST 1 269 U/L，總蛋白59 g/L，白蛋白37 g/L，球蛋白22 g/L。

發現肝功能異常當天，即停用辛伐他汀，并給予多烯磷脂酰膽堿、甘利欣等保肝降酶治療，期間定期監測肝功能，ALT、AST水平逐漸降低。

2月23日復查：ALT 152U/L，AST 90U/L，總蛋白63 g/L，白蛋白35 g/L，球蛋白28 g/L，肝功能基本恢復正常。

2 討論

患者入院時轉氨酶正常，入院治療過程中，在使用辛伐他汀后轉氨酶升高，停用辛伐他汀并給予保肝治療后肝功能基本恢復正常，提示可能為辛伐他汀導致的藥物性肝損傷。

2.1 患者轉氨酶升高可能與口服辛伐他汀有關

查閱辛伐他汀的相關資料，在2010年7月5日修改后的辛伐他汀說明書不良反應中提示“在心臟保護研究（HPS）中，20 536名患者被隨機分配服用辛伐他汀每日40 mg或安慰劑，轉氨酶升高超過正常值上限3倍的發生率在辛伐他汀組和安慰劑組分別為0.21%和0.09%”。實驗室檢查發現：“血清氨基轉移酶顯著和持續性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微和一過性。”

在辛伐他汀說明書注意事項中明確提示肝臟作用如下：

臨床研究中，少數接受辛伐他汀治療的成年患者出現血清轉氨酶持續升高(高于正常值上限3倍)。這些患者間斷或終止用藥后，轉氨酶水平通常緩慢地降低到治療前水平。這種轉氨酶升高不伴有黃疸或其他的癥狀或體征，沒有過敏的表現，部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常或飲用過大量的酒精。

建議在治療開始前和隨后的有臨床指征時進行肝功能檢查。對劑量調整到80 mg的患者應在增量開始前，增量至80 mg后的3個月以及隨后的第一年治療中定期（比如半年）增加一次檢查。對劑量調整到80 mg的患者在3個月時應增加一次檢查。應特別注意出現血清轉氨酶升高的患者，對這些患者應及時重復測定并于此后增加肝功能檢查的頻率。如果轉氨酶水平表現為上升趨勢，尤其是轉氨酶值上升到正常值上限3倍并持續不降時，應停藥。

對大量飲酒或既往有肝臟病史的患者，應謹慎使用該藥。辛伐他汀禁用于活動性肝臟疾病或原因不明的轉氨酶升高的患者。

與其他降脂藥一樣，辛伐他汀治療后有血清轉氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現，但往往是暫時的，不伴有任何癥狀并且不需要中斷治療。

藥品說明書注意事項中的肝臟作用部分提示辛伐他汀可引起肝酶的升高。

近 5年國內類似文獻報道較多[2-6]，國外文獻[7-8]可見相關報道。

2.2 患者發生該反應的并存因素

就本例患者而言，同時并存的其他因素可能與發生此不良事件相關。

①患者個體特點：該患者本身為老年患者，入院時轉氨酶雖然正常，但患者總蛋白低，給予常規劑量辛伐他汀調脂，可能是因為低蛋白的情況下，結合型的藥物濃度低，游離型藥物濃度高導致肝損傷。

②多種藥物相互作用：由于患者伴發多種基礎疾病，其長期用藥也非常復雜。辛伐他汀、硝苯地平主要經CYP3A4代謝，氯吡格雷需經肝臟CYP氧化才能成為有活性的抗血小板物質。氯吡格雷也可通過CYP3A4活化。辛伐他汀與相同酶代謝的藥物氯吡格雷、硝苯地平控釋片合用，氯吡格雷、硝苯地平等可能競爭性抑制辛伐他汀的代謝，升高辛伐他汀的血藥濃度，從而增加辛伐他汀的毒性。

由于他汀類藥物除降低血清LDL膽固醇外，還具有穩定冠狀動脈粥樣斑塊、對抗炎性因子、改善血管內皮功能和抑制血栓形成等作用，因此在PCI術前、術后的治療中被廣泛使用。目前臨床實踐中，經常將氯吡格雷和他汀類藥物同時應用于PCI后的急性冠脈綜合癥病人。

在進行調脂治療時，醫師和臨床藥師應考慮到他汀類藥物與其他藥物存在相互作用的危險。調整藥物劑量或選用相互作用小的藥物，調脂治療會更安全。同時在使用他汀類藥物調脂時加強肝功能監測，以減少他汀類藥物的不良反應。

另外，在進行藥物治療時，應考慮到患者的蛋白水平調整治療方案。

該例治療中，患者的轉氨酶升高與口服調脂藥存在合理的時間關系，患者停用調脂藥并進行保肝治療后轉氨酶基本恢復到正常，另外，辛伐他汀有引起藥物性肝損害的國內及國外報道，因此考慮患者的轉氨酶升高和使用辛伐他汀可能相關。

臨床藥物治療中要加強藥物性肝損害的預防，有藥物性肝損害史的患者，應避免再度給予相同或化學結構類似的藥物。為減少藥物造成肝臟損害的機會，可建議患者用藥避開空腹或饑餓狀態、長期營養缺乏狀態、嗜酒或飲酒狀態等。患者一旦出現藥物性肝損害則應盡早確定關聯藥物并停用該藥，及時進行保肝降酶抗炎治療。

對于使用調脂藥的患者，應加強用藥監護，定期檢查肝腎功能，預防藥物性肝損害，一旦出現藥物性肝損害，及時減量、停藥或換藥，及時治療，充分發揮臨床藥師的作用，保障患者用藥的安全有效。

［1］ 劉俐，房殿春.DILI的診斷與護理[J].重慶醫學，2003，32(9)：1198.

［2］ 熊金輝，雷招寶，肖濤.辛伐他汀的不良反應及其防治[J].藥物不良反應雜志，2006，8（2）：113-116.

［3］ 駱雷鳴，范利，張靈，等.高齡老年心絞痛患者長期應用辛伐他汀的臨床安全性研究[J].藥物不良反應雜志，2006，8（2）：97-100.

［4］ 王飛.辛伐他汀的臨床不良反應研究[J].中國現代藥物應用，2009，3（1）：107-108.

［5］ 李海峰.辛伐他汀的臨床不良反應研究[J].中國實用醫藥，2009，4（28）：122-123.

［6］ 單樺，張昊，范麗芳.31例辛伐他汀不良反應分析[J].海峽藥學，2009，21（5）：203-205.

［7］ Russo MW,Galanko JA,Shrestha R,et al.Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States[J].Liver Transpl，2004，10(8)：1018–1023.

［8］ Xu JJ，Henstock PV，Dunn MC，et al.Cellular Imaging Predictions of Clinical Drug-Induced Liver Injury[J].Toxicol Sci，2008，105(1)：97-105.