青光眼視神經保護性治療的最新研究進展

趙文鋒

青光眼視神經保護性治療的最新研究進展

趙文鋒

青光眼;視功能損害;研究進展

青光眼(glaucoma)是一類以特異性視神經損害和視野缺損為特征的眼病。流行病學調查顯示，全世界約有七千萬青光眼患者，其中一半在亞洲，在中國就接近一千萬，是我國主要致盲病之一，致盲數占全體盲人5.3% ～21%［1］。而隨著感染性致盲眼病的不斷減少及白內障和角膜手術的廣泛開展，青光眼所致失明人數的比例還將相對增加。另外，隨著醫學科學的日益發展及人類壽命的不斷延長，人們對生活質量的要求越來越高，青光眼患者的生存質量更加備受重視。因此，對青光眼視功能保護的研究對防盲治盲工作具有深遠意義。

1 青光眼視功能損害機制研究

多年來，國內外許多學者對青光眼視功能損害進行了大量實驗性和臨床性研究，取得了一定的進展，然而其視功能損傷的發病機制尚未完全清楚。長期以來青光眼視神經損傷的發病機制通常被歸納為機械學說與血流學說。機械學說認為眼壓是視神經損傷的重要因素。血流學說認為視網膜缺血是視神經損傷的重要因素。Grunwold等［2］運用激光多普勒血流儀測量了青光眼患者和正常人視盤的血循環情況，發現前者血流速度和流量下降24%，提示青光眼視神經損傷的發病機制與視乳頭微循環的障礙有關。Monrrison等［3］通過長期的臨床及實驗研究發現，青光眼IOP控制在正常范圍后，仍然有約三分之一的患者視功能繼續受損，最終導致視神經萎縮而失明。

隨著對青光眼發病機制研究的深入，傳統的機械壓迫學說和血管學說已不足以解釋青光眼視神經損害的發生機制。研究表明青光眼視神經損害是由于視網膜神經節細胞凋亡，凋亡以細胞內Caspase激活為起點，細胞和細胞核固縮、胞質內形成有細胞膜包裹的凋亡小體而被體內其他細胞吞噬，其性質為生理性細胞死亡［4］。誘發青光眼視網膜神經節細胞凋亡的因素包括一氧化氮、內皮素、神經營養因子剝奪、興奮毒素谷氨酸等。

2 青光眼視神經保護的藥物治療

隨著對青光眼研究的不斷深入，青光眼的治療手段也日趨豐富，包括激光和手術治療等手段，但藥物對青光眼特別是原發性開角型青光眼的治療以及視神經的保護等方面有不可取代的作用。治療青光眼的藥物可分為降眼壓藥、視神經保護藥和青光眼術中用藥。

2.1 降眼壓藥 青光眼降眼壓藥物是通過局部或全身給藥減少房水生成、促進房水引流或高滲脫水而降低眼壓包括擬膽堿藥、β-腎上腺素能受體阻滯劑、腎上腺素能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素衍生物、復合制劑和高滲劑7種。

2.2 視神經保護藥 青光眼視神經損傷的最終共同通路是RGCs死亡，大量臨床研究證實單純降眼壓不能阻止視功能的繼續損害，青光眼視神經保護成為治療青光眼的研究熱點［5］。目前阻斷或延緩RGCs損傷的研究包括鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、神經營養因子、抗氧化劑、β-受體阻滯劑、β-腎上腺素能受體激動劑、熱休克蛋白、基因治療等。

2.3 鈣離子通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑通過阻斷神經節細胞的鈣離子通道而改善視神經的血流灌注。Toriu等［6］發現鈣通道阻滯劑氟桂利嗪能減輕大鼠視網膜缺血再灌注損傷，并可以拈抗谷氨酸對培養大鼠RGC的毒性作用。但鈣通道阻滯劑的全身降血壓作用也可能加劇眼部的缺血狀態和青光眼性損害。

2.4 中醫藥 中醫藥在青光眼視神經保護方面具有一定的優勢。現代藥理學研究證實，許多中藥具有改善微循環、抗血栓、降低血液粘滯度、提高機體抗氧化能力、清除自由基、減輕缺血再灌注損傷等多方面的藥理作用。從中醫藥中發掘青光眼視功能保護的藥物越來越受到醫學界的重視。

3 基因治療

視神經損傷后，所處的微環境發生了較大改變，現代研究證明可以通過基因治療的手段調整這些變化，以達到對損傷視神經的保護作用。在宿主體內使用編碼再生所需因子的質粒DNA是目前比較常見的一種基因治療方法。質粒可在橫斷的視神經末端，甚至是完好的軸突末端通過逆向轉運進入RGCs從而獲得BDNF，GDNF等的表達，來實現視神經保護作用。腺相關病毒載體(AAV)是無被膜單鏈病毒，來源于細小病毒組，有自然復制缺陷，一般被認為無毒無致病作用，視網膜注射AAV載體可有效轉染各種不同類型的細胞，并有持續數月高水平的轉基因的表達。Leaver等［7］發現使用AAV_2載體使細胞內獲得CNTF，BDNF的表達可增強大鼠RGCs的存活和軸突的再生。在注射AAV的眼內，因為病毒轉染的細胞釋放營養因子對周圍未轉染的細胞有旁分泌支持作用，未轉染的RGCs存活能力也有增強。借助AAV載體，傳遞抗氧化基因，還可長效阻止視神經炎動物模型神經元和軸突的丟失。目前認為，3種主要的生長抑制因子MAG、Nogo和 OMgp，通過其共同的受體 Nogo receptor(NgR)，激活下游Rho/ROCK信號途徑，造成生長錐的塌陷，從而抑制軸突的再生。

4 免疫治療

隨著近年來免疫學研究的深入，免疫系統調節在青光眼性視神經保護中的作用引起了眾多研究者的高度重視。Scshwartz［8］通過對碾壓損傷視神經和挫傷脊髓的大鼠動物模型的研究發現，獲得性免疫反應可以減緩神經元的繼發損傷。這種免疫反應是由針對中樞神經系統相關自身抗原的T細胞介導。T細胞可以進入正常的中樞神經系統發揮免疫監視作用，不受血一腦屏障限制，因此受損組織可以在任何時候接受到保護性免疫作用。同時，T細胞還提供了一些有利于神經保護的細胞因子，如干擾素因子、BDNF，NGF等。Fisher等［9］對實驗性視神經受損的鼠結膜下注射PLP(proteolipid protein)進行自動免疫，發現RGCs存活率顯著高于對照組。因此可應用與中樞神經系統自身抗原相似的合成多肽進行視神經的自身免疫達到保護視神經的功能。

總之，在青光眼的治療中，只有去除原發病因，注重視神經的保護性治療，阻止視網膜神經節細胞進一步損害，保護視功能，才能使青光眼的治療達到最佳效果。青光眼的視網膜神經節細胞保護性治療，近幾年來越來越受到人們的重視，隨著視神經損害機制、視神經保護、組織工程學和干細胞工程學等方面研究取得了較大的進步，青光眼的視網膜神經節細胞保護性治療必將取得令人矚目的進展。

［1］ 張士勝，張瓊，王康孫.亞洲年齡相關性眼病流行病學調查概覽.國際眼科雜志，2006，6(4)：879-881.

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［3］ Monison JC，Nylander KB，Lauer AK，et al.Glaucoma drops contro intraocular pressure and protect optic nerves in rat model of glaucoma.Ophthalmol Vis Sci，1998，39(3)：529.

［4］ Schwartz M.Physiological approaches to neuroprotection boosting oprotective autoi-mmuruty.Surv Ophtbahnol，2001，45(13)：256.

［5］ Toriu N，Yucel YH.Glaucoma and the brain.J Glaucoma，2001，1(11)：28-29.

［6］ 葛堅.青光眼防治工作中面臨的問題與挑戰.中華眼科雜志，2002，38：321-324.

［7］ Leaver SG，Cui Q，Plant GW，et al.AAV-mediated expression of CNTF promotes long-term survival and regeneration of adult rat retinalganglion cells.Gene Ther，2006，13(18)：132.

［8］ Schwartz M.Lessons for glaucoma from other neurodegenerative diseases：can one treatment suit them all?J Glaucoma，2005，14(4)：321-323.

［9］ Fisher J.Levkovitch-Verbin H，Schori H，et al.Vaccination for neuroprotection in the mouse optic nelwe：Implications for opticneuropathies.J Neurosei，2001，21(1)：136-142.

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