藥品注冊現場核查的要點及常見問題分析

張芳艷

（重慶市藥品檢驗所，重慶 401121）

藥品注冊現場核查是藥品注冊審評工作的重要組成部分。過去，藥品注冊工作往往偏重對申報資料的審查，而輕視現場核查。為確保藥品評審建立在真實可靠、客觀公正的基礎之上，切實從源頭上保證藥品的有效和質量可控，國家食品藥品監督管理局于2008年6月發布實施了《藥品注冊現場核查管理規定》（以下簡稱《規定》），要求在藥品注冊過程中，藥品監督管理部門應當對藥品研制進行現場核查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。筆者依據《藥品注冊現場核查管理規定》中的要求，結合實際工作體會，對藥品注冊現場核查要點和核查工作中遇到的常見問題進行分析。

1 藥品注冊現場核查概述

藥品注冊現場核查是為了考察藥品的研究、開發、臨床試驗等工作是否與本國藥品管理法規要求相符，原始記錄是否與提交的文件資料一致，為最終評價新藥的安全性、有效性提供依據。目前我國的藥品注冊現場核查，主要是針對藥物臨床前研究（藥學研究和藥理毒理研究）和樣品試制等情況進行現場核查，以及相關的有因核查；而對藥物臨床試驗的核查、藥品批準上市前的生產現場檢查，以及常規的藥品研究監督抽查，尚在逐步的探索、完善之中。

2 藥品注冊現場核查的內容

2.1 研究人員及研究場所

研究人員及研究場所是藥物研究的基礎所在，是研究科學性、合理性的重要保證。首先，研制人員是否從事過該項研制工作，是否具備相應的資質并能提供有關的證明性文件，應與申報資料相一致。其次，是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器，研究期間的儀器設備是否校驗合格，主要儀器設備應有使用記錄，且內容、時間與申報資料相一致。

2.2 藥理毒理研究

除人員、場所、設備和儀器等研究條件的要求如上所述外，還包括對實驗動物的核查：是否建立與實驗研究相關的管理制度；是否具備研究必需的實驗動物飼養環境，實驗動物的飼養單位應具備相應的資質，實驗動物為本單位飼養繁殖的，需提供本單位具有飼養動物的資質證明及動物飼養繁殖的記錄。實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等以及購置憑證、購置時間和數量應與申報資料相一致。

2.3 藥物研制

核查處方工藝研究的條件，是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，試驗數據、時間是否與申報資料一致等。生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求；原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協議、發票、藥品批準證明性文件復印件等），購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應，購入量是否滿足樣品試制的需求，是否有檢驗報告書等；尚在進行的長期穩定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致；質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，穩定性研究過程中各時間點的實驗數據是否正常等。

2.4 臨床試驗

現場核查時須核實臨床試驗單位及相關專業是否具備承擔藥物臨床試驗的資格。受試者或其法定代理人是否簽署知情同意書，現場核查時可通過筆跡或電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗、是否知情等。試驗用藥品的接受、使用和回收應有原始記錄，藥物的接受數量、使用數量及剩余數量之間的關系應對應一致。試驗用藥品的批號應與質量檢驗報告、臨床試驗總結報告、申報資料對應一致。是否遵照試驗方案進行臨床試驗。

2.5 試劑、原材料、對照品

樣品制備記錄項目、內容應齊全且與申報工藝相對應。此外，樣品試制所需的原材料、催化劑、直接接觸藥品的包裝材料等應具有來源憑證和檢驗記錄原件，購入時間或供貨時間應與樣品試制時間相對應，購入量與使用量應滿足樣品試制的需求。樣品試制量、剩余量（包括質量研究和樣品檢驗用量）應與申報資料一致；對照研究所用藥品應有來源證明或記錄。

2.6 生物制品

生物制品的研究條件要求較高，接種、發酵及純化過程都要無菌操作，因任何環節都可能存在染菌風險。核查要點為發酵車間應符合《藥品生產質量管理規范》的生產條件，接種過程中應無染菌風險。

3 原始資料要求

原始資料包括文字、數據記錄以及相關的圖譜和圖片資料，原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數據以及實驗結果等是否與申報資料一致；原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應；原始圖表（包括電子圖表）、照片、組織病例切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致，所有圖譜應有標識，注明編號和頁碼，照片或數碼處理所得的電子文件，實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現象；病例報告表與原始資料（如原始病歷、實驗室檢查、影像學檢查、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）和申報資料是否對應一致。

4 常見問題及原因

原始記錄中的不規范情況比較普遍，申報資料、原始記錄上的實驗人員名單不一致或有代簽名情況；與研究人員現場溝通時，發現研究人員對實驗的熟悉、掌握程度不夠；原始記錄不完整、原始記錄修改不規范，有刪除、修改數據和謄抄記錄的現象，無電子圖譜、圖譜信息不完整（圖譜缺進樣時間、進樣體積、存盤路徑等信息）。主要儀器設備型號和申報資料不一致，儀器設備未經過校驗，缺乏儀器使用記錄及補填記錄現象。臨床試驗中存在知情同意書簽署日期在納入臨床試驗日期之后，采用錯誤或非母語的知情同意書版本或內容，入組受試者不符合納入或排除標準要求；未按方案規定檢查項目（僅有用藥前檢查、檢查項目不同等）；試驗用藥的計數及記錄不合格等。其他常見問題還包括諸如原材料來源不明確、購置憑證不全、缺對照藥品來源證明、隱瞞合作研究單位、處方篩選研究不充分（如未進行強光、高濕等條件下影響因素試驗）等。

藥品注冊現場核查是確證藥品注冊申報資料的真實性、準確性和完整性，從源頭上保證藥品安全有效的重要舉措，是法律賦予藥品監督管理部門的神圣職責[1]，把好藥品注冊現場核查這一道關口，從源頭上保障批準的上市藥品安全有效和質量可控，是對人民健康用藥負責的具體體現。做好藥品注冊現場核查工作，規范藥物的研制秩序，保證藥物研制過程規范，結果科學、可靠，確保公眾權益，創建一個公平競爭的藥品研制環境是醫藥工作者的職責。

[1]唐效鳴.《藥品注冊管理辦法》中省級藥監部門藥品注冊管理職能規定[J].中國藥業，2008，17（18）：6－7.