肥厚型心肌病基因突變的臨床意義

張詠梅，董林波

1.山東省肥城市人民醫院心內科，山東 肥城 271600；2.山東省肥城市中醫院，山東 肥城 271600

自Jarcho等首次報道了心臟肌球蛋白重鏈基因（MYH7基因）錯義突變可導致肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）之后，相繼有13個致病基因和900多個突變被發現。目前，HCM通常被認為是一種由編碼與肌小節有關的基因突變和其他一些修飾基因的突變引起的常染色體顯性遺傳病[1]。研究表明，肥厚型心肌病的表型并不完全取決于致病的突變基因，但突變類型與臨床預后緊密相關。本文主要就HCM基因突變與臨床意義做一綜述。

1 HCM以及病理學改變

HCM的主要特征是左心室或右心室心肌肥厚，一般是非對稱性肥厚，累及室間隔，導致左心室血液充盈受阻，舒張期的順應性下降。以下從病理學角度介紹：

1.1 肉眼觀

心肌質塊明顯增加而心腔狹小。左室比右室受累程度更甚，其特征性表現是在左室不同區域，心肌肥厚的量有顯而易見的不均一性[2]。

1.2 組織學改變

心肌肥厚主要是心肌細胞肥厚引起，而非心肌細胞數目增多。HCM表現為心肌肥厚和肌束排列明顯紊亂，細胞與細胞間的排列異常紊亂，纖維化明顯，排列紊亂的細胞灶常散布在已經肥大的心肌細胞群之間[2]。

2 HCM常見的基因突變

目前HCM通常被認為是一種基因突變所導致的常染色體顯性遺傳疾病。最近研究發現主要定位在β肌球蛋白重鏈基因、肌球蛋白結合蛋白C基因、心臟肌鈣蛋白T基因等13個心臟肌節蛋白基因以及相關的線粒體基因與修飾基因，超過900種不同的基因突變類型與HCM發生發展以及臨床表型有關。

2.1 肌節蛋白基因

肌小節由粗肌絲與細肌絲構成，編碼二者蛋白質的基因突變均可引起 HCM。主要包括：①β2肌球蛋白重鏈基因（MYH7基因）：該基因編碼的β肌球蛋白重鏈（β-MyHC）高度保守，是肌節粗肌絲的重要組成部分。MYH7突變，多為錯位突變，引起的HCM占35%～50%[3]。鄒玉寶等[4]研究了86例中國人HCM患者發現，β2MYH基因Ala26Val突變是中國人肥厚型心肌病的熱點突變。②肌球蛋白結合蛋白C基因（MYBPC3基因）：該基因編碼心臟特異性肌球蛋白結合蛋白，是脊椎動物橫紋肌粗肌絲的重要組成部分。MYBPC3基因突變引起的HCM占20%～25%[5]。③心肌肌鈣蛋白T基因（TnT基因）：該基因編碼的心臟肌鈣蛋白T（TnT）是一種重要的調節蛋白，與肌鈣蛋白I3（TnI3）和肌鈣蛋白C（TnC）形成復合體，該復合體與原肌球蛋白（TPM1）是鈣離子依賴的肌肉收縮過程所必須的。該基因突變（包括錯義突變和缺失突變）引起的HCM 約占20%[5]。

此外，其他與HCM相關的肌節蛋白基因還包括肌鈣蛋白I3基因（TnI3）、α-原肌球蛋白基因（TPM1）、肌球輕鏈蛋白基因（MYL2、MYL3），這些基因突變引起的HCM所占比例相對較小[3]。

2.2 相關的修飾基因

修飾基因是指除了致病基因外，影響患病個體表型表達的遺傳因素，通常指患者的基因背景。目前關于HCM修飾基因及其作用還沒有系統的研究，僅僅局限于簡單的多態性，即探索功能性單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNPs）和HCM發病過程及表型的嚴重性之間的關系。研究發現，血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE-1）至少有13個SNPs。此外，其他與HCM相關的修飾基因包括：內皮素-1（END-1）、肌球蛋白結合蛋白（MYBPC3C）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）和醛固酮合成酶基因（CYP11B2）等。

3 基因突變與臨床意義

3.1 肌節蛋白基因突變與臨床意義

3.1.1 不同基因突變所致HCM的嚴重程度及預后明顯不同肌小節病與非肌小節病相比，攜帶肌小節基因突變的患者心律失常和心源性猝死（SCD）的風險較大。而即使是肌小節基因突變，即MYH7突變與MYBPC3突變相比，MYH7突變首次發病年齡較早，疾病外顯率高，心肌肥厚程度重，SCD發病率高；而MYBPC3突變首次發病年齡較大，且無嚴重臨床癥狀；TnT2突變與二者相比，心肌肥厚并不顯著，但其猝死率是最高的。

3.1.2 具有相同的致病基因但突變位點不同的HCM患者，其臨床表型也存在明顯差異 在MYH7錯義突變中，在403位點（Arg403Gln）和719位點（Arg719Trp）的精氨酸被谷氨酸替代，導致猝死的幾率更高，或心力衰竭到達需要心臟移植的嚴重程度；有些位點突變則為良性突變，如R403Q、R719W，其患者臨床癥狀明顯較輕，猝死率也較低。

3.1.3 具有相同的致病基因且突變位點也相同的HCM患者，其臨床表型仍可有顯著差異 有研究發現，同為TnT基因Arg278Cys錯義突變的6位患者，彼此之間臨床嚴重程度和預后明顯卻明顯不同[6]。同為Arg719Gln突變，一家族患者病情程度重、發病早、預后差外顯率高，猝死率較高；而在另一家族中發現其患者皆無暈厥史，無猝死及猝死危險因素發生[7-8]。攜帶相同致病性突變的HCM患者往往具有不同的表型，核基因背景的不同可能是導致這一現象的重要原因。HCM的表型具有臨床異質性與突變位置、種族、遺傳素質及環境等多因素有關。

3.2 修飾基因突變與臨床意義

HCM的臨床表型不僅決定于致病基因，而且與修飾基因和環境因素有關。修飾基因不足以引起HCM，也不是導致HCM的必需基因，但它們影響著疾病的嚴重程度。宋艷瑞等[1]研究結果表明ACE-1突變與HCM中左心室肥厚的嚴重性相關，且這種相關性在不同致病基因引起的HCM中具有顯著差異。Lim等[9]用氯沙坦處理cTnT-Q92轉基因小鼠以阻斷血管緊張素Ⅱ，發現氯沙坦可以逆轉間質性纖維化，從而逆轉HCM的表型，這為臨床上HCM的藥物治療提供了新思路。

3.3 家族型與散發型的基因突變與臨床意義

一項針對家族型肥厚型心肌病（FHCM）惡性突變的研究表明：不同家族系的發病嚴重程度以及猝死發生率等都極為不同。有研究發現，2個具有MYH7-I263T突變的獨立家族，盡管具有相同的基因型，但A家庭（20個成員）與B家庭（18個成員）相比左室厚度增加；B家庭與A家庭相比疾病外顯率減少，心臟性猝死傾向增加[10]。

散發性肥厚型心肌病（SHCM）是指其父母無基因異常而發生HCM的個體。新生基因突變所致的SHCM患者有50%的可能性將HCM遺傳給下一代個體。潘國忠等[11]發現MYH7和MYBPC3可能為我國FHCM的主要致病基因之一，而我國SHCM患者MYH7和MYBPC3基因突變率低。這些研究結果說明SHCM與FHCM有相同的致病基因，但是發病頻率卻有著明顯的不同。

4 小結

越多的致病基因突變的發現，HCM的分子遺傳學機制將得到進一步闡明。雖然目前HCM的基因型不能明確分為良性或惡性突變，但其檢測仍對疾病的預后有很大的幫助。通過對心肌肥厚患者的基因檢測區分肌小節病與非肌小節病，可以判斷預后。通過分析HCM先證者疾病相關的基因突變，可以作為系統地從遺傳上評估無臨床癥狀的后代、親屬的遺傳生物學標志，預測患病可能性。因此，廣泛深入地開展HCM基因突變研究的同時，探討其基因突變與臨床意義之間的關系對HCM的治療方案具有更為肯定的指導作用。

[1]宋艷瑞,劉忠,顧淑蓮,等.肥厚型心肌病的致病分子機制研究進展[J].遺傳,2011,33(6):549-557.

[2]Brauwald.心臟病學[M].5版.陳灝珠譯.北京:人民衛生出版社,1999:1280-1281.

[3]李敏,王齊兵,陳灝珠.肥厚型心肌病的致病基因研究進展[J].山東醫藥,2011,51(18):113-114.

[4]鄒玉寶,王繼征.β2肌球蛋白重鏈基因Ala26Val突變——中國人肥厚型心肌病熱點突變[J].中華心血管病雜志,2002,30(8):473-476.

[5]李敏,程寬,王齊,等.中國肥厚型心肌病與肌鈣蛋白T基因的相關性研究[J].南方醫科大學學報,2011,31(9):1589-1591.

[6]Theopistou A,Anastasakis A,Miliou A,et al.Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by an Arg278Cys missense mutation in the cardiac troponin T gene[J].Am J Cardiol,2004,94(2):246-249.

[7]宋雷,黃曉紅,惠汝太.心肌球蛋白重鏈基因Arg719Gln突變與家族性肥厚型心肌病[J].中華心血管病雜志[J].2001,6(5):348-352.

[8]Consevage MW,Salada GC,Baylen BG,et al.A new missense mutation,Arg719Gln,in the beta-cardiac heavy chain myosin gene of patients with familial hypertrophic cardiomyopathy[J].Hum Mol Genet,1994,3(6):1025-1026.

[9]Lim DS,Lutucuta S,Bachireddy P,et al.Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy[J].Circulation,2001,103(6):789-791.

[10]Brito D,Madeira H.Malignant mutations in hypertrophic cardiomyopathy:fact or fancy?[J].Rev Port Cardiol,2005,24(9):1137-1146.

[11]潘國忠,劉文玲,胡大一,等.家族性與散發性肥厚型心肌病基因突變的對比研究[J].中華醫學雜志,2006,86(46):2998-3000.