抗結核試驗用藥過程中的醫學倫理學問題

李艷紅，李燕申

首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京 101149

醫學倫理學是隨著生命倫理難題的出現孕育而生的[1]。它適應了解決生命倫理難題的需要，適應了保證醫患利益的需要，適應了醫院文化型管理的需要，適應了醫德醫風建設和醫院形象、醫務人員形象改善、重塑的需要，擔起了道德建設的時代重任。

1 結核病尤其是耐多藥結核病有“上升”的流行趨勢[2]

結核病又稱為“癆病”和“白色瘟疫”，是由結核桿菌感染的一種古老的傳染病，有人類就有結核病。在歷史上，它曾是危害人類的主要殺手，由于沒有有效的治療藥物，一直流行于全球。20世紀50年代以來，由于不斷發現了有效的抗結核藥物，使流行得到了一定程度的控制。但是，近年來由于不少國家對結核病的忽視，使此病流行下降趨勢變得緩慢，甚至有的國家和地區還有所回升。所以，世界衛生組織于1993年宣布“全球結核病緊急狀態”，確定每年3月24日為“世界防治結核病日”。

我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，我國三分之一左右人口已感染了結核桿菌，受感染人數超過4億。我國現有肺結核病患者約500萬，主要集中在25歲及以上人群；其中涂陽（痰檢驗涂片為陽性）肺結核病患者150萬；每年約有13萬例死于結核病[3]，死亡平均年齡為55.2歲。據研究，受結核桿菌感染的人群中，10%的人會發展為結核病。如果不采取有效的控制措施，在未來的十年，我國可能有近5 000萬的感染者發生結核病。

2010年3月24 日是第15個世界防治結核病日，我國的宣傳主題是：“遏制結核，健康和諧”。據介紹，目前我國結核病疫情上升勢頭雖已得到有效控制，但仍面臨著流動人口結核病、耐多藥結核病和結核菌/艾滋病毒雙重感染防治工作的重大挑戰，疫情形勢十分嚴峻。為此，國家衛生部提出了“以促進各項防治措施的落實，加強結核病防治，強化地方各級政府對結核病防治工作承諾”的要求。

2 醫院抗結核試驗用藥的現狀

從1983年開始，我院作為國家級藥物臨床試驗基地，一直開展以治療結核和腫瘤為主的新藥平臺建設。自1965年利福平問世后，40余年來幾乎沒有新的結構的抗結核藥物問世，由于治療不規范、不徹底等多種原因，目前，導致耐藥乃至耐多藥結核病廣泛流行的趨勢，未得到有效控制。

自2009年3月起，我院結核內科參加了由日本研發、美國支持臨床、第三家評判、全球試驗用藥、世衛組織牽頭的研發工作，對治療結核病、特別是治療耐多藥結核病的最新藥物進行臨床試驗觀察。

受試者的選擇是慎重的，要根據藥敏試驗結果，遴選適應證的試驗用藥患者，加入試驗組。試驗的方式是客觀的，采取的是“雙盲”、“雙模擬”的方法，使受試患者“公平地吃藥”。試驗用藥的程序是嚴格的，知情選擇、知情同意、療程告知等環節均履行并留有紙質文檔。參加臨床藥物試驗的醫師均為多年從事臨床結核病防治、經驗豐富的各級醫師。

3 在試驗用藥過程中存在的倫理學問題

3.1 結核病對患者的影響

抗結核試驗用藥的對象和人群，屬于非正常狀態的人群，與其他常用藥物的試驗對象差異性很大。表現在：一是他們所患的疾病是呼吸道傳染病，患病后對自己病情進行隱瞞，害怕社會對自己的歧視，承受著巨大的心理壓力，心理很脆弱，經常處于焦慮狀態。二是結核病的病程長，最短病程為3個月，有的患者病程要達到1年，甚至10余年，試驗用藥的使用和觀察時間比其他用藥明顯偏長。三是結核病用藥的不良反應大，對肝臟、腎臟、視力、聽力和神經系統都有不同程度的藥物副反應和毒性反應，毒副反應大，有的甚至是不可逆的。四是試驗用藥的首要原則是患者自愿的原則，結核病患者，尤其是病程長的患者，家庭經濟狀況往往很差，完全免費的試驗藥物是吸引患者加入試驗的主要因素，也是吸引患者愿意接受試驗用藥的最主要因素。五是許多患者經過多年治療不能獲得滿意效果，研究藥物為他們治愈結核病帶來了新的希望，往往不顧自身條件，迫切要求加入試驗。所以，針對耐藥結核病這樣特殊患病群體，保證試驗用藥的安全性和受試者的權益性是首要的問題。

3.2 試驗設計欠規范

國家食品藥品監督管理局頒發的《藥品試驗質量治理規范》對臨床受試者的管理規定雖然有針對性，但仍然可操作性不強，容易導致臨床研究設計試驗方案忽略一些保障受試者安全和權益的重要環節。例如，沒有對知情同意書的內容加以具體規定，各試驗單位的知情同意書自行制定，隨意性大。知情同意書作為一個最基本的保護受試者權益的具有法律效力的文本，如果不規范，不就試驗過程中與受試者有關的細節做出明確規定，便無法準確地維護受試者的權利。所以，試驗單位在文件制定上應盡量彌補法律制定不到位的縫隙。

3.3 醫師藥學知識缺乏

藥學知識“更新”大大加快[4]，使不少臨床醫生難以適應。一些臨床醫生缺乏對新藥知識的了解，忽視一些藥物的分子結構改變和配伍禁忌，對藥物代謝動力學和藥效學知識更是了解不夠，缺乏與患者的溝通和解釋，為實驗用藥過程中醫患矛盾和糾紛的產生埋下禍患。

3.4 倫理委員會職責履行不充分

倫理委員會的職責為審查臨床試驗方案及其附件是否符合社會道德，并為之提供公眾保障，確保受試者的健康安全和權益受到保護。倫理委員會成員在審查中要盡職盡責，不受臨床實驗組織和研究者的影響，才能做出公平、公正的審查意見。但在實際審查過程中，審查結果容易受一些人為因素的影響，最終的結果是，倫理審查僅僅從醫院這一角度考慮，關注的只是被審查的項目是否會造成醫療糾紛，而沒有從醫療試驗的受試者權利和研究的目的來考慮，忽視了受試者、廣大人民群眾健康及一些社會問題。

4 抗結核藥物臨床試驗過程中的倫理對策

4.1 患者利益最大化原則

臨床試驗用藥的選擇要以藥物適合個體，在患者體內發揮最大的效果，而又沒有產生藥品不良反應和藥源性疾病為基本前提。針對結核病患者其身體疾病和心理壓力的復雜性，在選擇受試者的過程中，要堅持患者利益最大化的原則。在試驗用藥前期，研究者、申辦者要明確抗結核病藥物受試者的權利。首先，要保證受試者的自愿參與權，不得強迫受試者違反其意愿參與試驗，并保證受試者可以隨時退出試驗；其次要保證受試者的知悉權即知情同意權；再次是保護受試者的隱私權，研究者要恪守醫護人員的良好職業道德，保證受試者資料不外露；最后是保證患者的救治權，在試驗過程中患者有可能出現嚴重的毒副反應，如不及時救治就會嚴重傷害到受試者的生命健康，在這種情況下，研究者要全力以赴、不計代價搶救受試者，并在造成傷害時給予適當的經濟補償。這不僅是使受試者克服產生的生理和心理傷害，也是為了保證試驗順利進行。

4.2 患者知情同意的原則

知情同意是整個受試過程中最基本的權利，應是醫院倫理委員會進行倫理審查的重點內容。雖然法律上對知情同意書沒有規范文本，但它作為試驗用藥過程的唯一法律文件，對醫患雙方的權利和義務都應做出詳盡的規定。知情同意書也是受試者本著自愿原則、參與用藥的具體體現。但在簽署知情同意書問題上，存在著這樣或那樣的問題。一是過于夸大試驗用藥的療效，而對其毒副反應避重就輕，對用藥風險輕描淡寫。例如：有的結核類用藥可能出現藥物過敏反應，藥物熱、藥疹等，嚴重時可以出現過敏性休克；有的藥物毒性反應還比較嚴重，對聽力、前庭功能和腎臟、肝臟等都有毒性，個別藥物能夠引起視力障礙，在大劑量間歇用藥時可以出現流感綜合征、紫癜、腹痛和哮喘等毒副反應。二是試驗過程不具體。未被告知檢查的頻度或總量，訪視的次數等；對于受試者“無需任何理由可隨時退出試驗”的規定交待不清；對受試者的補償等條款給予回避。為此，在試驗者和受試者醫療信息不對等的情況下，知情同意書作為法律文本，應更加清楚、明確地規定，受試者會受到怎樣的傷害和受到傷害后如何補償等問題。在試驗過程中要貫穿“關心患者第一、發展醫學知識第二”的思想和原則，不違背醫學臨床試驗用藥服務于大眾健康的根本目的。

4.3 醫生對患者健康關心原則

醫生作為試驗者，在熟悉本專業藥物和常用藥物的同時，要多熟悉相關疾病藥物知識，尤其要掌握試驗用藥的藥動學和藥效學知識，更新治療的理念。醫生要在治療過程中承擔對患者解釋和說明的責任，具備與患者保持良好的溝通能力。如何用藥、藥物的不良反應表現是什么樣、藥物使用效果等，這些都是進入試驗過程中患者咨詢最多的一些問題，而對這些問題醫生回答不清楚，就會使患者喪失對試驗用藥的信任，而有的醫生雖然熟悉這方面的知識結構，卻不愿多做解釋工作，也勢必影響醫患關系和醫療質量，致使有的患者中途停藥，半途而廢。在醫藥事業突飛猛進的今天，每一名醫務工作者要不斷充實和更新知識，主動向患者傳授正確的用藥知識。在醫療過程中，醫生有告知的義務；醫生在臨床試驗用藥觀察過程中，多做一些有關藥物知識、藥物服用的告知，耐心細致地解釋，不僅能融洽醫患關系，也有利于發揮藥物治病的功效，這不僅是醫學倫理學對醫生的一項具體要求，也充分體現了醫生對患者的關心。

4.4 倫理委員會的職守原則

醫院的倫理委員會主要依據人體生物醫學研究的倫理科學標準，按照公正對待、尊重人格、事實求是、受試者最大限度收益和盡可能避免傷害的原則，對臨床研究項目進行獨立、稱職和及時審查。倫理委員會委員的組成要合理，避免主要人員是藥物試驗基地的專業人員，主任避免由院長或科主任擔任，因為往往被審查的項目就是由委員會成員領銜或骨干參與的課題。為此，倫理委員會進行會議倫理審查時，主任委員要注意把握兩個環節：①“參會人數要符合法定（SOP）規定”——即到會委員需占委員會組成人數的三分之二以上方可開會；②“有利益沖突的委員出席會議時，其在相關項目倫理審查評審表決時要回避”——《赫爾辛基宣言》中要求：審查要獨立于（所審查項目）研究者、申辦者，并避免任何不適當的影響。即與此次倫理審查項目有利益沖突的評審委員請首先聲明，最終投票表決時要予以回避。以保證試驗用藥項目的倫理審查，嚴格從維護受試者的權益出發，抱有高度負責任的精神、堅持原則、審慎分析、嚴格程序、講求實效。在會議審查中發現有不符合倫理原則的地方，應對當事人進行質詢，并責成修改。倫理委員會工作應是獨立的不受研究者、申辦者等方面的影響，通過有效的判定、分析、評價、指導和監督，達到維護受試者尊嚴的目的。總之，醫院倫理委員會職守原則的根本所在是：倫理委員會要對受試人的利益負責，除了對項目科學審查外，還要加強對項目及研究者的倫理指導。

[1]張鴻鑄.推進中國醫學倫理學前進的路徑[J].中國醫學倫理學,2006,19(4)：119-120.

[2]端木宏謹.掌握結核病流行趨勢指導結核病防治工作[J].結核病健康教育,2001,10(2)：16-17.

[3]杜娟.嚴重耐多藥結核病的流行現狀、防控難點及對策[J].醫學研究.2010,39(8)：17-21.

[4]黃麗英.安全有效用藥的倫理思考[J].醫學與哲學,2003,24(3)：46-49.