Ghrelin對肥胖伴非酒精性脂肪肝病兒童生長的影響

趙秋玲，張知新

（中日友好醫院 兒科，北京 100029）

Ghrelin對肥胖伴非酒精性脂肪肝病兒童生長的影響

趙秋玲，張知新?

（中日友好醫院 兒科，北京 100029）

隨著生活水平的提高，兒童肥胖伴非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 的患病率逐年升高。據Widhalm報道，NAFLD在兒童中的患病率為3%，在肥胖兒童中高達50%[1]。據調查，我國肥胖兒童約占兒童人口的10%[2]，非酒精脂肪肝病兒童約占2%～4%[3]。生長是兒童健康評價的重要指標，對成人期的健康及生活質量起著重要作用。胃促生長素Ghrelin具有增強食欲、抑制脂肪分解、刺激下丘腦分泌生長激素（growth hormone，GH）的作用，與肥胖、NAFLD及兒童生長密切相關。本文就Ghrelin對肥胖伴NAFLD兒童生長影響的研究作一綜述。

1 Ghrelin的合成、分泌與結構

Ghrelin是1999年Kojima等用免疫組織化學的方法從小鼠和人的胃內分泌細胞及下丘腦弓狀核中分離出來的、也是目前發現的唯一的食欲刺激因子。機體內2/3的Ghrelin由胃黏膜泌酸腺X/A樣細胞分泌，除了胃腸道外，在下丘腦、唾液腺、心臟、胎盤、卵巢、睪丸也有分泌。

Ghrelin是由28個氨基酸組成的腦腸肽類激素，主要有兩種分子存在形式，即第3位絲氨酸殘基N端辛酰基化和去N端辛酰基化。酰基化Ghrelin是生長激素促分泌素受體（growth hormone secretion receptor，GHSR）的內源性配體，主要表達在垂體和下丘腦。Ghrelin與GHSR結合，能刺激下丘腦分泌GH。

2 Ghrelin的功能

2.1 刺激食欲

Ghrelin是刺激食欲的重要神經肽，在加強饑餓感和促進飲食方面起著重要作用。有研究發現，Ghrelin可以作為一種膳食的啟動因子。正常人皮下注射Ghrelin會引起明顯的饑餓反應，食物攝入量顯著增加[4]。

目前研究表明，Ghrelin的促食欲作用可能通過以下3條途徑實現：①循環Ghrelin刺激下丘腦中的神經肽Y/刺鼠相關蛋白（NPY/AGRP）神經元，抑制阿片促黑素細胞皮質素（POMC）神經元。②循環Ghrelin在胃中產生，通過迷走神經傳遞到孤束核，再傳到下丘腦食欲調節中樞。③Ghrelin在下丘腦產生，激活NPY/AGRP神經元和側下丘腦的食欲素（Orexin）神經元。這3條途徑也可同時作用。

2.2 調節脂肪代謝

脂肪組織是Ghrelin調節能量平衡和脂代謝的另一靶器官。國外文獻報道肥胖兒童的Ghrelin水平與體重或體脂BMI之間呈負相關，與甘油三酯及血低密度脂蛋白亦呈負相關[5]。在超重兒童中，一些免疫球蛋白水平均與Ghrelin和肝功指數顯著相關[6]。Theander-Caxrillo等發現Ghrelin與脂肪細胞上的生長激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）受體結合，刺激前脂肪細胞分化，拮抗脂肪細胞凋亡，從而使體重增加[7]。Ghrelin還能優先增加脂肪攝取。Shimbara等給予高碳水化合物喂養大鼠和高脂喂養大鼠腦室內注射Ghrelin后，發現大鼠攝取高脂食物明顯增加[8]。

在嚙齒類中，Ghrelin引起正能量平衡的機制可能是下丘腦分泌的Ghrelin激活NPY/AGRP引起攝食增加，降低脂肪氧化，產生脂肪蓄積。此外，Ghrelin對3T3-Ll前脂肪細胞凋亡有著直接的調節作用，ERKI/2和PI3K/AKI信號途徑的激活可能是Ghrelin抑制3T3-Ll前脂肪細胞凋亡的重要細胞內分子機制之一[9]。

2.3 調節GH/IGF-1軸

生長激素/胰島素樣生長因子（growth hormone/insulinlike growth factor，GH/IGF）-1軸在兒童生長發育中處于中心調控地位，其功能失常是引起兒童身材矮小的最重要的原因之一。研究發現，給大鼠施加外源性GH后，大鼠胃中Ghrelin的mRNA下降，胃中Ghrelin的貯量沒有變化，但血漿Ghrelin濃度下降了40%，提示循環GH濃度的升高對Ghrelin有負反饋作用，體內可能存在胃-Ghrelin-垂體-GH/IGF-1軸[10]。有關的動物實驗及臨床試驗均證實Ghrelin能促進GH釋放，兩者存在劑量依賴關系，且較同等劑量的GHRH能刺激更多的GH分泌[11]。IGF-1是GH/IGF-1軸下游直接對各組織起促生長作用的調節因子，研究表明，Ghrelin的基因表達受循環IGF-I水平的影響[12]。IGF-1可下調Ghrelin受體在大鼠垂體細胞中的表達，并減弱生長激素促分泌素（growth hormone secretion，GHS）促進GH分泌的作用[13]。

3 Ghrelin對肥胖伴NAFLD兒童生長的影響

3.1 通過調節食欲影響肥胖伴NAFLD兒童的生長

肥胖發生的主要原因是長期機體能量的攝入超過消耗，多余的能量以脂肪形式貯存所致。NAFLD是一種無酗酒史而發生肝實質細胞脂肪變性的慢性肝臟疾病。食欲旺盛的肥胖兒童，可能會導致脂肪的大量沉積，與NAFLD的形成密切相關。兒童生長與GH-IGF-I密切相關，大量研究發現生長障礙兒童血IGF-1水平下降[14]。由于人體存在胃-Ghrelin-垂體-GH/IGF-1軸，Ghrelin可能通過刺激食欲最終影響肥胖伴NAFLD兒童的生長。

有報道，肥胖兒童的血漿Ghrelin水平低于正常兒童，其中GhrelinLeu72Met基因的多態性與兒童早期肥胖密切相關[15]。NAFLD患者外周血中Ghrelin表達水平明顯低于正常對照組，隨著病情的進展或并發糖脂代謝紊亂，Ghrelin表達水平進一步降低[16]。血漿Ghrelin水平與NAFLD的發生成負相關[17]。許多肥胖兒童食欲旺盛，長期大量的攝取高脂高能量食物，進而引起血漿中Ghrelin較低。肥胖和胰島素抵抗與NAFLD密切相關。另外，Ghrelin和胰島素分泌呈負相關，肥胖兒童高胰島素血癥、胰島素抵抗可能是循環中低水平Ghrelin表達的另一個原因[18]。

Wudy等研究發現，特發性矮小兒童具有飲食不良及低體質量指數特征，認為這些兒童身材矮小與飲食不良密切相關[19]。高脂飲食誘導的NAFLD幼鼠食欲不同程度減輕，出現低體重、體長增長緩慢的現象[20]。臨床發現部分肥胖伴NAFLD兒童食欲旺盛而生長障礙，提示食欲刺激激素Ghrelin具有增進加攝食量的作用，能通過調節食欲影響兒童的生長。因此，Ghrelin可能在刺激食欲的同時，也會影響肥胖伴NAFLD兒童的生長。

3.2 通過調節脂代謝影響肥胖NAFLD兒童的生長

脂肪組織是內分泌激素作用的重要的靶器官，脂代謝不僅對機體能量代謝平衡至關重要，還與肥胖、NAFLD、兒童生長等有密切的聯系。脂肪組織是Ghrelin調節能量平衡和脂代謝的另一靶器官。Ghrelin可能通過調節脂代謝影響肥胖伴NAFLD兒童的生長。

Ghrelin與GHSR結合，能刺激下丘腦分泌GH。Pantel等報道提示家族性矮小組存在GHSR的缺失，揭示Ghrelin-GHSR體系在人類尤其特發性矮小 （idiopathic short stature，ISS）身材中具有一個潛在的新的致病機制[21]。目前認為，Ghrelin一方面經血液循環在下丘腦與GHSR結合刺激垂體前葉釋放GH，調節機體生長發育；另一方面與NPY/AGRP一起通過中樞作用及其下丘腦NPY信號通路作用于垂體和下丘腦調節能量平衡及脂代謝。所以，Ghrelin與生長和能量平衡的調控途徑既獨立又相互依賴。在長期調控中，Ghrelin的促生長作用是否超過其促脂肪生成效應，取決于Ghrelin對能量平衡及脂代謝的影響。

脂肪組織表達豐富的Ghrelin受體，Ghrelin具有直接促進人內臟脂肪細胞脂質積聚的作用，該作用與肥胖者血漿酰化Ghrelin含量升高促進攝食作用一起，影響患者的內臟脂肪積聚[22]。同時，胰島素抵抗均與肥胖與NAFLD密切相關。Marchesini等對86例NAFLD患者與40名健康對照者相比，發現NAFLD患者有相同的血糖水平，血胰島素和胰島素抵抗高40%，Ghrelin水平減少，認為胰島素抵抗是控制NAFLD患兒的Ghrelin水平的重要因素[23]。因此，研究胰島素抵抗與Ghrelin的相關性及其機制，為研究肥胖伴NAFLD兒童的生長提供了思路。

3.3 通過調節生長軸對肥胖NAFLD兒童生長的影響

生長激素缺乏癥患兒，溶脂能力下降，脂肪酸聚積引起肝臟脂質過氧化，產生大量的氧自由基，引起肝臟的氧化損傷，加重肝細胞炎性細胞因子的大量釋放，導致肝臟纖維化，甚至肝硬化[24]。研究發現肥胖伴NAFLD者存在GH釋放抑制[25]。另有報道，循環中高水平的游離脂肪酸抑制GH和GHRH的釋放[26]，也證明了這個觀點。GH水平的高低與NAFLD的發生發展程度成負相關[27]。由此可見，如果肥胖兒童GH缺乏，容易因脂肪聚集而引起NAFLD，從而可能加重GH的缺乏，甚至可能導致生長的障礙。有報道，外源性GH通過分解脂肪改善NAFLD，其具體機制可能是通過一系列磷酸化或去磷酸化的信號轉換和激活肝信號通路來實現的[28]。最新研究發現血清Ghrelin水平高，患NAFLD的風險小[17]。那么，Ghrelin可能通過抑制GH分泌而引起肥胖兒童伴NAFLD，并導致生長緩慢。

在兒童生長過程中，IGF-1是GH誘導代謝與合成作用的內分泌介質，其約90%由肝臟產生，受血中GH水平的控制。上海潘逸茹發現NAFLD組兒童的血清IGF-1水平低于正常組[29]。文獻報道，NAFLD是先天性IGF-1缺失患兒的常見并發癥[26]。肥胖伴NAFLD的部分兒童生長遲緩，作為調控兒童生長的重要因子IGF-1低水平表達，基于人體內可能存在的胃-Ghrelin-下丘腦垂體-GH-IGF-1軸，推測食欲調控激素Ghrelin水平可能與IGF-1表達異常有關。

小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）出生早期，Ghrelin水平升高可能是對宮內營養不良的反映，高水平Ghrelin可能刺激SGA生后加速生長[30]。在一組5～18歲的健康兒童的調查中顯示，青春期前較青春期有更高的Ghrelin水平，Ghrelin與年齡呈負相關，青春期是兒童生長加速的時期，Ghrelin卻表現為下降，提示Ghrelin不是直接的生長促進激素[31]。

4 總結與展望

深入研究食欲調節激素Ghrelin的功能及Ghrelin與食欲、脂代謝及GH-IGF-1生長軸在肥胖伴NELFD兒童生長過程中的協調機制及信號轉通路，有助于弄清Ghrelin的促進代謝作用與食欲、肥胖、NAFLD及生長間內在聯系，為認識和闡明肥胖伴NAFLD兒童生長及其相關疾病的病理機制開辟新的方向，為指導飲食與營養干預提供實驗基礎，為拓展治療提供新的方案和靶點具有重大意義。

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R575.5，R179

A

1001-0025（2011）06-0359-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.012

*本文通訊作者。

趙秋玲（1986-），女，醫學碩士。

2011-04-11

2011-05-16