他汀類藥物多效性對心肌的保護作用進展

(安徽省蚌埠市第二人民醫院，安徽 蚌埠 233000)

他汀類藥物屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，通常用于高脂血癥的治療，可通過抑制肝臟內膽固醇合成的限速酶HMG－CoA還原酶減少膽固醇的合成。其多效性作用(pleiotropic effects)主要與其在膽固醇合成途徑中抑制代謝產物生成、降低“類異戊二烯”代謝活性相關。近年隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的多效性作用日益受到重視，在此，筆者就其多效性對心肌的保護作用進行綜述。

1 多效性作用

1.1 抗氧化

心肌氧自由基生成增多可對心肌細胞造成損害。細胞生物學效應的改變，可促使心肌氧自由基重要來源之一的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化，RacⅠ的活化使其產生超氧化物，導致心肌肥厚。缺血性心肌病患者服用他汀類藥物后，可使RacⅠ活性降低，氧自由基生成減少[1]。他汀類藥物的異戊二烯化可使RacⅠ失活，減少氧自由基生成達到抗氧化作用，減輕心肌損害，延緩心肌肥厚的進程。

1.2 抗炎

血液中炎性因子濃度增高，促使氧自由基生成增加，并可產生促增生因子，對心肌病患者不利，其預后差、死亡率高[2]。炎癥過程可使許多促增生因子增多而加速心肌和血管發生增生性變化，造成心肌損害，導致心肌病發生及加重。研究表明[3]，Rho A與炎癥過程的激活和炎癥因子的產生密切相關，他汀類藥物可使Rho A活性降低，抑制炎癥反應。瑞舒伐他汀(rosuvastatin)通過減少氧自由基生成，滅活Rho A，抑制白細胞功能相關抗原－1(LFA－1)及Ⅱ型組織相容性復合物在血管內皮表達等，發揮其抗炎作用，減輕心肌損傷，延緩心肌病的發生與發展。

1.3 抗血栓

纖溶系統的激活是血栓形成的重要條件。高敏性C－反應蛋白不僅可激活補體，加速動脈發生粥樣硬化，而且可使纖溶酶原激活物抑制物－1表達增加、eNOs表達減少，導致血栓形成。他汀類藥物具有抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，以及抑制血管平滑肌細胞遷移和增殖，減少膠原降解、穩定動脈粥樣硬化斑塊等作用[4]，可減慢動脈硬化過程。Undas等[5]曾報道，辛伐他汀20 mg/d治療3個月，多種凝血因子發生了顯著變化，纖維蛋白原轉變為纖維蛋白減少72.2%，表明辛伐他汀能促進纖維蛋白溶解。

1.4 改善血管內皮功能

正常的血管內皮細胞在維持血管張力和預防血栓形成過程中起重要作用。血管內皮功能減退，可導致心肌缺血、心肌灌注減少，使左室重構加重[2]。冠狀動脈血管內皮功能減退，致使冠狀動脈血供減少，左心功能減退，心房組織缺血，可加速心房組織的纖維化，加重心房顫動的病理基礎，可能會在未引發心力衰竭時就已發生了心房顫動[6]。他汀類藥物對心肌的保護作用主要是由促進內皮細胞一氧化氮釋放所介導，通過上調內皮一氧化氮合成酶濃度，使一氧化氮合成增加，并延長一氧化氮的作用時間，改善內皮功能，對于維持冠狀動脈的血流通暢具有積極作用。此外，他汀類藥物尚可通過抑制神經激素激活，減少血管緊張素，改善血管內皮功能，保持冠狀動脈血流的暢通，減輕心房組織缺血，預防心房顫動的過早發生。

2 臨床應用

心肌疾病多為感染、變態反應、冠狀動脈粥樣硬化、血管內皮功能減退等多種致病因子累及心肌，引起心肌肥厚、擴張、纖維化等病變所致。臨床應用研究表明，他汀類藥物可參與心肌病的投藥方案，對延遲心肌病的發生與發展具有重要意義。失律、失常是心肌病的常見癥狀。他汀類藥物抗心律失常的作用機制為調脂、膜穩定、穩定動脈粥樣硬化斑塊及抗炎、調節自主神經作用，從而減輕心肌損傷。在非缺血心肌病除顫治療中，使用他汀類藥物可降低心律失常和猝死的發生率[7]。心房顫動是成人心律失常的常見癥狀，多見于原發性心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心肌缺血、心肌損傷是其病因所在。一些急性感染、胸腔和心臟手術后及腦血管意外也可引發，Rac I與心房顫動的病理過程相關。心房顫動患者的Rac I含量增加，他汀類藥物通過抑制Rac I的異戊二烯化，使缺血性心肌病患者的RacI活性降低[1]，并減少心肌細胞的凋亡，降低心房顫動的發生率[8]。阿托伐他汀40 mg/d可減少陣發性心房顫動的發生;普伐他汀在心房顫動電復律前3周給藥40 mg/d，至電復律后6周，可使心房顫動復發率有明顯降低;冠狀搭橋后患者使用他汀類藥物，明顯降低了心房顫動的發生率(P=0.038)[9]。

一項前瞻性研究[2]中，將110例心功能Ⅲ級的心肌病患者隨機分為兩組，治療組給予阿托伐他汀10 mg/d，經1年隨訪，總死亡率分別為16%和36%，安慰劑組死亡率明顯高于阿托伐他汀治療組。74例以左室射血分數增加5%及心功能分級提高作為主要終點的心肌病患者，隨機分為治療組和安慰劑組，治療組服用阿托伐他汀40 mg/d，經6個月隨訪，主要終點明顯高于安慰劑組[10]。瑞舒伐他汀多民族試驗[11]納入5 011例紐約心臟協會(New York heart association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅲ級心肌病患者，瑞舒伐他汀10 mg/d治療組的心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中發生率較安慰劑組降低5%。

3 結語

他汀類藥物的抗氧化、抗炎癥、抗血栓、改善血管內皮功能等多效性，具有保護心肌的作用，用于心肌疾病的預防和治療，能夠得到延遲心肌病變進展、減輕癥狀、改善心肌疾病的預后和降低死亡率的臨床效果。建議將他汀類藥物納入心肌疾病防治的常規藥物，以供針對病因的選擇性使用，體現其應有的臨床使用價值。

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