冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療藥物的合理應用

葉繼鋒，侯齊書，戴偉偉，唐錦心

(1.溫州醫學院附屬第二醫院，浙江 溫州 325000;2.浙江省溫州市第二人民醫院，浙江 溫州 325000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄、阻塞，導致心肌缺血、缺氧的心臟病，藥物治療原則為糾正缺血、緩解癥狀、預防心臟事件發生和改善患者生活質量，包括抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血、穩定冠狀動脈粥樣斑塊、預防再發生血栓和血管收縮、解除危險因素和治療相關疾病。筆者在此就冠心病治療藥物進行了詳細綜述。

1 抗心肌缺血藥物

1.1 硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物是抗心肌缺血的基本藥物，適合于各種類型的心肌缺血患者。它可擴張動脈，降低前負荷，使室壁張力下降;擴張靜脈，降低后負荷，使耗氧量下降;擴張冠狀動脈，促進側支循環，增加冠脈血流量;具有抗血小板作用，抑制血小板的聚集和黏附[1];延緩心室肥厚與重塑[2]。硝酸酯類對冠狀循環和體循環的復雜作用，是其對各型心絞痛發揮療效的基礎。硝酸酯類藥物是穩定型心絞痛的首選藥，硝酸甘油舌下含服是治療心絞痛發作的金標準[3]。常用的藥物包括硝酸甘油(0.5 mg舌下含服)、單硝酸異山梨酯(10～20 mg，2～3次/d)、硝酸異山梨酯。在心絞痛的治療中，短效的硝酸酯類用于緩解和預防急性發作，而長效制劑用于慢性長期治療。

硝酸酯類藥物不良反應繼發于其舒血管作用，包括搏動性頭痛、面色潮紅、心率反射性增加、低血壓、舒張眼底血管所致眼內壓升高，尤以短效的硝酸甘油不良反應更明顯。對由嚴重的主動脈瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心絞痛，不宜使用硝酸酯類藥物[4]。連續使用易產生耐藥性是硝酸酯類目前臨床應用的主要問題，其與使用方法和劑量有關，只要不持續用藥，或有一個較長時間的用藥間歇期，耐藥性可迅速消失。

1.2 β受體阻斷藥

β受體阻斷藥是冠心病治療重要的一線藥物。它不僅能降低動脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征的發生、發展，還能有效預防和緩解心絞痛，提高生活質量[5]。其抗心肌缺血的機制為，通過阻斷心肌細胞膜上的β1受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，從而降低心肌耗氧量;對抗兒茶酚胺引起的脂肪分解作用，從而降低血中游離脂肪酸濃度，進一步降低氧耗，改善心肌血供。β受體阻斷藥對急性心肌梗死(AMI)早期和長期都是有益的，只要無嚴重心力衰竭、心動過緩、傳導阻滯、支氣管哮喘等禁忌證，就可早期、長期應用[6]。在各個國家和地區的治療指南中，β受體阻斷藥物為挽救急性心肌梗死患者生命的一線用藥。在心絞痛的治療中，與鈣拮抗藥、硝酸酯類相比，β受體阻斷藥具有最強的降低心肌耗氧的作用，更具防治心絞痛的作用[5]。不穩定型心絞痛首選β受體阻斷藥，只有存在禁忌或療效不佳者，才選擇單獨或者合用鈣拮抗藥或硝酸酯類藥物[6]。對穩定型心絞痛，只要不存在禁忌，β受體阻斷藥就可作為初始治療藥物[7]。

正確合理地使用β受體阻斷藥，不僅可有效控制患者癥狀，還可改善預后。在臨床實踐中，只要正確掌握其使用方法和禁忌證，絕大多數患者可安全耐受β受體阻斷藥，即使耐受性差的個體，大都也可安全度過早期不良反應[8]。

β受體阻斷藥分為3代，第1代為非選擇性β受體阻斷藥，以普萘洛爾(10～20 mg，3次/d)為代表;第2代為選擇性β1受體阻斷藥，如比索洛爾(2.5～5 mg/d)、美托洛爾(50～100 mg/d);第3代為α受體、β受體阻斷藥，以卡維地洛為代表。β受體阻斷藥有心肌抑制、氣道過敏性亢進、負性心率等不良反應。第2代β受體阻斷藥對呼吸道影響較小，臨床中傾向于選用。卡維地洛因對α受體的阻斷，在糖脂代謝方面呈中性作用，適用于2型糖尿病患者。

1.3 鈣拮抗藥(CCB)

鈣拮抗藥可阻滯心肌及周圍血管與冠狀血管平滑肌上的鈣通道，擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，促進側支循環，增加血供和氧供;減慢能量物質的耗竭，改善心肌代謝，保護心肌細胞;保護血管內皮和線粒體功能;緩解血小板聚集，防止血栓形成[9]。此類藥物包括非二氫吡啶類(地爾硫、維拉帕米)和二氫吡啶類(硝苯地平、尼莫地平、非洛地平等)。

鈣拮抗藥可擴張冠脈，對冠脈痙攣所致的變異型心絞痛為首選。對于不穩定型心絞痛，療效不及β受體阻斷藥，在β受體阻斷藥基礎上聯合使用鈣拮抗劑療效佳[10]。對伴室上性心動過速者，應選用有阻滯傳導作用的維拉帕米、地爾硫(30 mg，4 次 /d)。伴高血壓者，宜選用二氫吡啶類;伴心力衰竭者，宜選用對心肌無抑制作用并能改善左室功能的氨氯地平(5～10 mg，1次/d)或非洛地平(5～10 mg，1次/d)。對于心肌梗死，鈣拮抗藥可減少心肌壞死面積，但梗死后改善患者生存率效果不及β受體阻斷藥，僅在β受體阻斷藥禁忌時方可選用。但短效的硝苯地平不用于心肌梗死急性期[11]。

不同鈣拮抗藥對冠心病預后的影響也不相同。短效的鈣拮抗藥在重復給藥過程中藥物濃度波動大，交感神經反射性興奮，心率加快，可劑量依賴性增加患者心肌梗死的風險。維拉帕米和地爾硫對竇房結與房室傳導有抑制作用，可引起心動過緩與房室傳導阻滯。長效的鈣拮抗藥起效緩慢，血藥濃度平穩，硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗[12](ACTION)、抗高血壓和降脂預防心肌梗死試驗(ALLHAT抗高血壓部分)[13]、長期使用纈沙坦治療高血壓的評估試驗(VALUE)[14]等大規模的臨床試驗，證明了其安全性，但它對心肌梗死事件的預防存在異質性，因此，需謹慎使用短效鈣拮抗劑，盡量選擇長效、血管選擇性高的鈣拮抗藥。

1.4 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥(ARB)

ACEI抑制血管緊張素轉換酶，阻止血管緊張素Ⅱ(Ang－Ⅱ)的形成;ARB可全面阻斷Ang－Ⅱ和受體結合，從而阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮(RAAS)系統，減少腎上腺素的釋放，減少內皮系統形成內皮素，增加緩激肽和前列環素的形成，降低外周血管阻力，降低毛細血管壓，增加冠狀動脈血供，減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量，改善血管內皮功能，減輕白細胞和單核細胞對受損動脈的浸潤，逆轉動脈及心室重構。兩藥對合并有心力衰竭的患者，尤為適用[15]。伍彩霞等[16]對84例急性冠脈綜合征患者在抗血小板、抗凝、擴血管、調脂治療基礎上加用ACEI或ARB進行對照試驗，結果ACEI或ARB使患者心血管疾病的發生率和死亡率降低。此類藥物包括卡托普利(12.5～50 mg，2 ～3 次 /d)、培哚普利(4 mg，1 次 /d)、厄貝沙坦 0.15 ～0.3 g，1 次 /d)、纈沙坦(80 mg，1 次 /d)、氯沙坦(50～100 mg，1次 /d)等。

已有研究發現，ACEI尤其是巰甲丙脯酸與硝酸酯類合用，可減輕或避免耐藥性的發生，有間接并長期抗心絞痛的作用[17]。對于心肌梗死，ACEI既用于早期的治療，又可作為二級預防，若無禁忌，建議在心肌梗死2 d后開始應用;對于前壁梗塞，建議在極早期(24 h內)使用，用量從小量開始，用藥時間不宜少于6個月;對心肌梗死伴左室功能不全者應長期應用[18]。ACEI主要不良反應有咳嗽、低血壓，血管神經性水腫為罕見不良反應，嚴重者有致命危險。因干咳停用ACEI者，可選用ARB。

2 抗血栓治療藥物

2.1 抗血小板藥物

阿司匹林可抑制血小板環氧化酶和血檢素A2的合成，從而抑制血檢素A2誘導的血小板聚集?！栋⑺酒チ衷趧用}硬化性心血管疾病中的臨床應用——2005中國專家共識》中指出，需要應用阿司匹林治療的心血管病患者長期應用劑量一級預防為75～100 mg/d，而二級預防為75～150 mg/d[19]。

噻氯匹定和氯吡咯雷是二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可選擇性、不可逆地與血小板膜表面二磷酸腺苷受體結合，阻斷二磷酸腺苷對腺苷酸環化酶的抑制作用，從而促進環磷酸腺苷依賴的舒血管物質刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制二磷酸腺苷介導的GPⅡb/Ⅲa受體活化和血小板聚集[20]。氯吡咯雷抗血小板聚集活性比噻氯匹定強數十倍，且有更好的耐受性和較小的副作用。噻氯匹定會引起致死性中性粒細胞減少，故已逐漸被氯吡咯雷(75 mg，1次/d)取代。

西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶抑制劑，50～100 mg、每日2次可抑制磷酸二酯酶，升高環磷酸腺苷的濃度，抑制血小板的聚集。體內、體外試驗顯示，其對血小板的聚集較阿司匹林、噻氯匹定有更強的抑制作用，并且能抑制血管平滑肌細胞增殖，在缺血性心臟病治療中顯示出良好療效[21]。

血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥纖維蛋白原和血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結合，是血小板聚集的最后共同通道，阻斷GPⅡb/Ⅲa受體，可消除一切血小板聚集劑所致的血小板聚集。此類藥物有替羅非班、拉米非班、阿昔單抗。此類藥物僅與活化的血小板結合，因而可能減少和避免毒副作用的發生[22]。

阿司匹林的不良反應為胃黏膜刺激，故出血性疾病慎用。氯吡咯雷消化道不良反應低于阿司匹林，對阿司匹林不能耐受者可換用。西洛他唑對出血時間影響最小，安全性高，適用于對噻氯匹定、氯吡咯雷不能耐受的患者。在急性冠脈綜合征患者中，心臟事件預防作用研究(CURE)顯示，阿司匹林與氯吡咯雷合用可以獲益，但以出血風險增加為代價，特別是服用大劑量阿司匹林時[23]。氯吡格雷與阿司匹林用于缺血性疾病高?；颊叩谋容^性研究(CAPRIE)結果顯示，氯吡咯雷的療效及安全性均優于阿司匹林[24]。從藥物費用－效益比分析，阿司匹林價格低廉，而氯吡咯雷價格高。因此，大多數缺血性心臟病患者仍應用阿司匹林進行二級預防，氯吡咯雷(無論單用還是合用)僅限于對阿司匹林過敏或不能耐受者。

2.2 抗凝劑

肝素是典型的抗凝血藥，通過抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa發揮作用，可抑制血栓的形成，但易引起出血等不良反應，一般作為抗血栓治療的輔助用藥。低分子質量的肝素具有強的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用，抗血栓作用強于抗凝血作用，具有藥效持續時間長、出血反應少的特點[22]。華法林(2.5 ～7.5 mg，1 次 /d)是一種比較經典的抗血栓藥物，主要通過干擾凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ和蛋白C、蛋白S的羧基化，使新合成的因子不具有生物功能，從而達到抗凝、抑制血栓形成的目的。華法林對已存在的凝血因子無效，起效緩慢且無明確的藥物靶標，故其抗凝活性很難預測，必須通過監測國際標準化比值(INR)來調整劑量。如果用量太少則達不到治療效果，用量太大則引起出血現象[25]。

2.3 溶栓藥

第1代溶栓藥物以鏈激酶、尿激酶為代表，可直接或間接激活纖溶酶原使之轉變為具有溶栓活性的纖溶酶，溶解纖維蛋白，達到溶栓目的，但不具有纖維蛋白選擇性，易引起全身纖溶亢進，出血發生率高。且鏈激酶具有免疫原性，會引起藥物抗藥和免疫原性[26]。第2代溶栓藥物高度選擇性溶栓，不影響全身性纖溶，作用時間長，纖維蛋白原消耗量少，冠脈再通率高，主要包括組織型纖溶酶原激活劑(t－PA)、單鏈尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(scu－PA)、乙?；w溶酶原鏈激酶激活劑復合(APSAC)[27]。第3代溶栓藥物應用基因工程和單克隆抗體技術，對第1代和第2代溶栓藥物進行改造，延長其在血液中半衰期，提高對纖維蛋白的選擇性和對t－PA抑制劑的抗性，提高纖溶抗性，減少出血的危險[26]。如瑞替普酶、納豆激酶等。

3 調脂藥

他汀類藥物除了良好的調脂作用外，還有非調脂作用，如改善血管內皮功能，抑制炎癥介質的釋放和血小板的聚集，穩定動脈粥樣硬化斑塊，改善心肌重構，有效降低急性冠脈綜合征急性期病死率和改善心肌缺血癥狀，改善患者預后[27]。北歐辛伐他汀生存研究(4S)、西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)、膽固醇和冠心病復發事件試驗(CARE)、普伐他汀對冠心病長期干預試驗(LIPID)、缺血性心臟病普伐他汀生存研究(IDEAL)等大規模隨機對照臨床試驗證實，他汀類在冠心病一級預防和二級預防中均有效[28]。對一級預防有效的藥物是普伐他汀(10～20 mg，1次/d)、洛伐他汀(20 mg，1次/d)，對二級預防有效的是普伐他汀、辛伐他汀(20 mg，1次/d)、阿托伐他汀(10 ～80 mg，1 次 /d)、氟伐他汀(20 ～40 mg，1 次 /d)[29]。急性冠脈綜合征應用他汀類早期強化調脂的有效性和安全性已得到證實[30]。他汀類藥物的不良反應包括肌病和肝毒性等，故使用過程中需定期檢查肝功能和肌酸。他汀類藥物主要通過肝臟細胞CYP4503A4代謝，與影響CYP3A4酶活性的藥物聯合使用需謹慎。

4 新型作用機制藥物

4.1 曲美他嗪(trimetazidine)

屬抗代謝藥，主要在細胞水平通過代謝調節發揮抗心肌缺血作用[31]。作用機制為抑制線粒體內長鏈3－酮酰輔酶A硫解酶而抑制游離脂肪酸的β－氧化，增強葡萄糖的有氧氧化，使心肌對脂肪酸的利用率降低，維持三磷酸腺苷的水平，從而優化心肌能量代謝;抑制鈉、鈣離子的超載和氧自由基的產生，減輕細胞內酸中毒，保護細胞膜穩定性，從而保護心肌細胞[32]。沈宗泉等[33]對27例冠心病患者進行基礎治療(硝酸酯類、β受體阻滯劑、抗凝劑等)，并加用曲美他嗪作對照試驗，結果曲美他嗪(2～6 mg，3次/d)能減少心絞痛發作次數，提高缺血發作閾值，增加缺血－再灌注時心肌能量生成，增加心臟運動耐量。與傳統的抗心肌缺血藥物相比，曲美他嗪在細胞水平發揮保護作用，不影響血流動力學，無負性肌力作用，副作用少，耐受良好。在冠心病治療中，在傳統藥物治療基礎上加用曲美他嗪，適合在臨床推廣。但其長期療效和是否能作為心肌缺血治療的一線藥物，仍需大規模的臨床試驗證實。

4.2 雷諾嗪(ranolzine)

雷諾嗪可抑制心肌細胞晚期鈉離子內流，降低局部缺血心肌鈣離子超載，降低心臟需氧量，改善氧供需間不平衡，緩解局部心肌缺血癥狀;可抑制脂肪酸的β氧化，減少游離脂肪酸氧化作用的同時加強葡萄糖氧化作用，從而改善心肌能量代謝，改善心肌缺血[34]。雷諾嗪治療穩定性心絞痛單藥療效評估(MARISA)、雷諾嗪治療穩定性心絞痛的聯合評估(CARISA)、雷諾嗪與阿替洛爾治療慢性心絞痛的療效比較(RAN080)、雷諾嗪治療慢性心絞痛(ERICA)試驗證實，雷諾嗪有明確的抗心絞痛作用。雷諾嗪無論單用還是與其他傳統藥物(β受體阻滯劑、鈣拮抗劑)合用，均顯示出良好的抗心絞痛作用[35]。雷諾嗪不良反應有便秘、頭暈、惡心、虛弱，不良反應發生率低、輕微。雷諾嗪的代謝經細胞色素P450(CYP3A4)途徑，應避免與影響CYP3A4酶活性的藥物聯合使用。

4.3 尼可地爾(nicorandil)

這是臨床上第一個有硝酸酯作用的、有效的KATP鉀通道開放劑。尼可地爾可激活胞漿鳥苷環化酶，致使環鳥苷酸細胞水平增多和胞漿Ca減少，從而使血管平滑肌松弛;可增加K+從細胞的流出，致使靜息電位超極化，同時縮短動作電位持續時間，抑制Ca2+內流，引起細胞內Ca2+減少，致使血管舒張，增加冠脈血流。這種雙重作用，既減輕了心臟前負荷(硝酸酯作用)，又減輕了心臟后負荷(K－ATP鉀通道開放劑)[36]。尼可地爾在心絞痛治療中的作用研究(IONA)證實，尼可地爾對穩定型心絞痛有良好的療效，且有良好的耐受性;對冠脈痙攣引起的變異型心絞痛，尼可地爾療效與硝苯地平相當[36－37]。袁巍巍[38]對83例不穩定型心絞痛患者在(β受體阻滯劑、鈣拮抗藥、硝酸酯類、他汀類、阿司匹林)基礎上加用尼可地爾進行對照治療，顯示尼可地爾療效顯著;對45例急性心肌梗死患者進行對照試驗，尼可地爾具有較好的安全性和耐受性。

5 結語

冠心病的治療應該是系統、聯合、個體化的治療。多項研究表明，聯合使用不同類藥物治療缺血性心肌病的療效要優于單一用藥。但在聯合用藥中，應該根據各類藥物的作用機制、特點和不良反應，綜合考慮患者病情，選擇合理的藥物治療方案。

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