鉑的耳毒性作用機制及防治措施探討

董國梁

(吉林省樺甸衛生職工中等專業學校附屬醫院五官科 吉林樺甸 132401)

20世紀60年代以順鉑和卡鉑為代表的鉑類化合物應用腫瘤的治療,不可避免的面臨藥物的毒副反應,其中耳毒性由于初期癥狀隱匿,病理改變不可逆性以及對患者生活質量影響的嚴重性引起廣泛的關注。順鉑主要用于頭頸部和泌尿生殖系統的惡性腫瘤,內耳毒性是其主要的毒副作用之一,現將鉑的耳毒性機制及處理敘述如下。

1 鉑類耳毒性作用機制假說

鉑類耳毒性的作用機制[1]不甚明確,可能的假說如下。

1.1 藥物在耳內的積蓄及其直接作用

Schweitzer觀察發現,鉑類化合物選擇性聚積于內耳[2],且排泄速度緩慢,從而對內耳神經感受器及神經末梢造成直接破壞作用。

1.2 抑制核酸代謝

順鉑對哺乳動物的DNA和RNA的合成有抑制作用。有研究表明順鉑對螺旋神經節細胞核酸代謝的影響較毛細胞更顯著,提示該藥作用于螺旋神經節細胞可能為致耳聾機理之一。

1.3 對內耳代謝的影響

鉑類化合物導致胞漿膜磷酸酶活性下降,引起里子通透性改變致細胞死亡、受損細胞發現有線粒體變性,影響細胞諸多功能。

1.4 對內耳淋巴液內環境的影響

引起血管紋和螺旋韌帶的損害,影響內耳淋巴液的代謝,導致毛細胞的損害。

1.5 血清電解質的改變

鉑類化合物干擾腎臟鈣受體,引起低血鈣,出現Ca2+相關性細胞毒性反應。

2 順鉑耳的毒性作用的機制

2.1 一氧化氮與順鉑耳蝸毒性

2.1.1 NO的合成及催化 NO在體內通過一氧化氮合酶(NOS)以左旋精氨酸和分子氮為底物,還原型輔酶II提供e,由黃素單核苷酸、黃素嘌呤二核苷酸和四氫蝶呤傳遞e,生成NO和L-瓜氨酸。在NO合成過程中,NOS是反應限速酶,誘導型一氧化氮合酶(iNOS)在正常狀態下一般不表達。

2.1.2 NO變化的決定因素 體內NO變化由NOS活性變化引起。而iNOS是引起NO過量的重要基礎。

2.1.3 NO與順鉑的耳蝸毒性 NO與順鉑耳毒性關系密切。生理情況下耳蝸NO量少,主要維持耳蝸正常神經傳導及毛細血管張力,參與耳蝸毛細胞微機械特征及敏感性調節。過量表達可以產生耳毒性,iNOS是引起NO過量產生的重要基礎。順鉑作為刺激因素作用于耳蝸后,iNOS被激活催化L-精氨酸產生大量NO。過量的NO使氧化酶的活性降低或喪失,對毛細胞、螺旋神經節有直接損傷作用,產生耳毒性。

2.2 自由基與順鉑的耳毒性

耳蝸存在自由基清除系統:超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX),其中超氧化物歧化酶(SOD)活性較高,順鉑導致耳蝸GSH濃度下降,SOD、GSH、CAT、GPX活性下降,丙二醛(MDA)升高,提示順鉑耳毒性源于自由基的產生,自由基耗竭耳蝸的GPX和抗氧化酶,產生過氧化造成毛細胞損傷。

2.3 順鉑對血管紋的影響

血管紋是順鉑攻擊的靶細胞,可抑制Na+,K+-ATP酶活性,破壞鈉鉀主動轉運平衡,造成內淋巴中Na+升高、K+下降,毛細胞內環境改變,導致結構和功能改變。順鉑導致耳蝸底回外毛細胞缺失,血管紋退化,螺旋神經節明顯減少。引起形態學改變主要表現為螺旋器和血管紋雙重損傷,血管紋損傷可造成蛋白質及神經信息的傳導激活后產生大量NO,在此條件下產生病理損傷,它的作用極為廣泛。

3 防治措施

鑒于耳毒性一旦出現,為不可逆改變,缺乏有效的治療手段,強調預防為主。一般原則如下。

(1)嚴格掌握藥物適應證,適量應用,根據體重等指標確認個體化用量的準確性。

(2)高危人群減量或慎用。

(3)主要觀察聽力癥狀,一旦發現及時停藥。

(4)用藥前、中、后數周內檢測聽力,有條件者應采用高頻測聽或耳聲發射等敏感手段,以期早發現和預防。

常規檢測聽力的意義并不只是限于早期發現毒副作用征象,還體現于用藥前評價患者的聽力儲備。在原有聽力缺陷的情況下也許只附加一點藥物毒性,就可造成患者顯著聽力喪失,從而影響交流和生活。結合鉑類藥物用于腫瘤治療的臨床現狀,卵巢癌、腦腫瘤等總的5年生存率雖然不高,在有限的生存期幫助患者爭取相對健全的機能,提高生存質量是可取且有必要的。而對生殖細胞腫瘤患者而言,本身年輕,腫瘤預后又好,如不慎喪失聽力則終生遺憾。因而選擇有效地方法,謹慎地追隨聽力變化,有益無害,對高危人群更應重視聽力檢測。

綜上所述,鉑的耳毒性是不可逆的,一旦出現對腫瘤患者是雪上加霜,臨床醫生要致力于腫瘤治療,還應重視對毒副反應的防治。鉑引起內耳毒性,可以歸結為NO的介導,因此,研究NO如何介導鉑的耳毒性,可作防治鉑性耳聾重要途徑。目前情況下,嚴格掌握用藥劑量,嚴密監測聽力變化,避免高危因素是切實措施。

[1]陳強.藥源性疾病—基礎與臨床[M].北京:人民衛生出版社,1997,10.

[2]Mout RS,Wake M.Carboplatino totoxicity in the chinchilla:lesions of the vest-ibular sensory epithelium[J].Acta Otolaryngol(Stockh),1995,219(Suppl):60～65.