抗消化性潰瘍藥物的臨床應用近況

楊擴美

廣西容縣中醫院，廣西 容縣 537500

消化性潰瘍 (PU)通常指上消化道由于自身消化作用產生的深達黏膜下的損傷。PU是發生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，也可發生于食管下段、胃空腸吻合手術后的吻合口，或空腸、回腸米克耳憩室，絕大多數位于胃和十二指腸，而其中以十二指腸潰瘍較多。其形成和發展均與胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有關，或乙醇、乙酰水楊酸等破壞胃腸黏膜屏障所致，以及與幽門螺桿菌有關。此外，長期精神過度緊張、焦慮不安、吸煙喝酒等不良刺激使大腦皮層興奮和抑制過程失調，亦可促使潰瘍形成。據國外報道，自然人群中約10%的人一生中患過此病。國內住院患者資料統計中，本病占0.8%～3.08%，而且80%潰瘍患者發病年齡在40歲以下［1］，正是其精力充沛、勞動能力最強的時期。故本病是一種對人類健康及社會進步影響較大的常見、多發病，所以對其預防及治療具有重大意義。本文從抗消化性潰瘍藥的藥理作用、臨床應用近況作一綜述。

1 抗潰瘍藥的藥理作用和臨床應用

1.1 抗酸藥［2～5］

在抗消化性潰瘍藥中，抗酸藥應用最早，療效類似于H2受體拮抗劑。目前仍是抗潰瘍藥物中主要大類，臨床應用廣泛。抗酸藥在臨床應用上包括消化性潰瘍、上消化道潰瘍、食管炎、非潰瘍性消化不良等。中國藥典 (2000年版)收載了三硅酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氧化鎂、碳酸氫鈉、重質碳酸鈉、鋁酸鉍、枸櫞酸鉍鉀及碳酸鈣等傳統抗酸藥。

1.1.1 氧化鋁 (aluminum hydroxide) 本品口服僅少量腸內吸收，大部分糞便排出，起效慢，空腹服藥作用持續20～30min，餐后1～2h時服藥可延藥效至3h。本品有制酸、吸附、局部止血和保護潰瘍面等作用，作用緩慢持久，效力弱。適于胃酸過多癥、胃及十二指腸潰瘍。既可獨用，又可作復方制劑成分。但老年患者易引起低磷血癥、骨質疏松和骨軟化癥等。

1.1.2 三硅酸鎂 (magnesium trisilicate) 本品吸收緩慢，一般在服藥2～8h開始發揮作用，持續作用時間長，但藥力弱。口服后，本品在反應中產生膠狀氧化硅可覆于潰瘍表面，對胃黏膜起保護作用，并能吸附游離酸。適于胃酸過多癥、噯氣等。

1.1.3 碳酸鎂 (hydrotalcite) 本品制酸迅速、持久，在12s內可使胃酸液pH達到3，并能維持2.5h。其制酸作用不受胃蛋白酶影響，且與酸反應率為100%。在臨床上主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多、急性慢性胃炎等。另外還有鎂加鋁 (magaldrate)，鋁鎂加 (almagate)等新型抗酸劑。這類新型抗酸劑與傳統型相比中和速度快，且有較高緩沖能力，長期及過量服用不會引起堿血癥、無腹瀉、便秘等不良反應。而且合理配制成的復方制劑如樂得胃、樂胃、胃速樂，國外的maalox、maylanta與riopan等亦為常用制劑。

1.2 H2 受體拮抗劑［6］

H2受體拮抗劑能選擇性阻斷內源性或外源性組胺與其受體的結合，有效抑制胃酸的分泌。目前上市的有五種，分別是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、尼沙替丁。它們在抗酸強度、藥代動力學參數和抑肝藥酶(P450)等方面各有所不同，但臨床療效并無明顯差異。其中以雷尼替丁和西咪替丁在近年來國內外應用最為廣泛。

1.2.1 西咪替丁 (Cimetidine，又名甲氰咪胍，商品名:泰胃美，Tagamet，CM)［7，8］

CM有明顯抑制胃酸分泌的作用，能明顯抑制基礎和夜間胃酸分泌，亦能抑制因組胺、五肽胃泌素、胰島素和試餐等所刺激的泌酸作用。臨床上單次口服300mg可使基礎胃酸分泌減少至90%以上，胃液pH升至5.0，保持2h以上;使進食或五肽胃泌素所引起的胃酸分泌在3h內減少70%～80%左右。單次口服400mg幾乎可阻斷胃酸分泌。臨床試驗結果:口服1.0g/d(三餐各服0.2g，睡前0.4g)，4～8周十二指腸潰瘍愈合率為70% ～80%，胃潰瘍的愈合率為66%～73%，安慰劑對照組為40%～44%。故可看出該藥對消化潰瘍有肯定效果。某醫院對20例消化潰瘍出血患者采用立止血2KU(瑞士So－Lco藥廠生產)靜注，每日1次，同時靜脈點滴5%葡萄糖500mL或生理鹽水500mL加CM0.8～1.2g，每日 1次。結果:12h內病情好轉(20%)，2h內止血 (65%)，72h內止血 (10%)。僅1例因年齡過大，動脈硬化，出血不止而死亡。

CM臨床上主要用于潰瘍病、上消化道出血、應急性潰瘍、反流性食管炎以及慢性結腸炎等疾病的治療。近年來推崇夜間一次口服CM0.8g，比通常白天4次服法 (總量1.0g)不僅總劑量小且不良反應減少。還有CM和維生素A聯合治療，4周后潰瘍愈合率達92.3%。另外，CM還用于治療過敏性紫癜、病毒感染性疾病 (水痘、腮腺炎、帶狀皰等)、前列腺增生癥、急性胰腺炎、甲狀旁腺功能亢進癥、慢性皮膚病等。

1.2.2 雷尼替丁 (ranitidine，RTD)［9～11］RTD能抑制基礎胃液分泌和抑制五肽胃泌素、組織胺和食物等誘發胃酸分泌。口服150mg后血藥濃度1～3h達高峰，平均為400μg/mL，持續作用8～12h，血漿半衰期為2～3h，生物利用度約50%。RTD的活性是CM的4～9倍。其生物效價是CM的5～12倍。而且RTD在體內不影響肝內某些氧化酶系統，與肝內P450氧化酶的親和力僅是CM的1/10。對肝、腎功能無甚影響，且無抗雄性激素作用。自1982年上市以來，世界接受RTD的患者已超1.3億多例。在對胃潰瘍或十二指腸潰瘍治療的評價中已證明:口服RTD300mg/d，對十二指腸潰瘍的4～8周愈合率優于和相當于口服CM800～1000mg/d;與口服40～80mg/d的法莫替丁、300mg/d的尼札替丁和羅沙替丁相似。RTD對癥狀的緩解和愈合優于米索前列腺素、恩前列腺素、里奧前列腺素，亦強于得樂、硫糖鋁等。RTD與抗菌藥合用對幽門螺桿菌陽性潰瘍患者優于單用RTD。胡本容等［11］用復方雷尼替丁對三種潰瘍模型作用的研究表明:復方雷尼替丁對幽門結扎型潰瘍的作用是削弱胃酸、胃蛋白酶的侵蝕力和增強胃黏膜的保護作用;對利血平型潰瘍可能與其抑制胃腸運動和胃酸分泌有關;而對乙酰型潰瘍有促進潰瘍愈合的作用。

臨床上RTD主要有以下幾個方面的應用:(1)用以治療消化性潰瘍。臨床試驗表明，RTD，每次150mg，bid，能有效促進十二指腸潰瘍的愈合，4周治療，愈合率為70%，8周治療愈合率為80～90%。每晚服150mg維持量，年內復發率為15～25%，對比安慰劑愈合率為55%。RTD對治療胃潰瘍8周療效與十二指腸潰瘍相似，但治愈速度較慢。另外RTD對頑固性潰瘍、吻合口潰瘍和高胃酸潰瘍也有良好療效。(2)防治非甾體抗炎藥對胃或十二指腸的損傷。研究證明，RTD對消炎痛誘發的胃潰瘍有對抗作用，其作用與劑量相關。另外RTD對阿司匹林、吲哚美辛等引起的胃或十二指腸黏膜損傷有保護或對抗作用。此外，RTD還用于防治各種原因所致上消化道出血、反流性食管炎、胃泌素瘤等。而且RTD的臨床應用很安全，患者對RTD有很好的耐受性，未曾發生嚴重的不良反應。

1.3 質子泵抑制劑 (proton pump inhibitors，PPI)［12～18］

PPI是最新的胃酸抑制劑。首先是瑞典公司的奧美拉唑，其次是日本武田的蘭索拉唑，1994年德國的泮托拉唑，1998年日本衛材的PPI雷貝拉唑 (rabeprazole)。PPI的藥理作用是吸收入血液后，濃集于壁細胞的微管和微囊，在酸性環境中活化為亞磺酰胺代謝物與質子泵特異性結合，使質子泵不可逆地失活，從而具明顯抑制胃酸分泌的作用，PPI治療胃及十二指腸潰瘍的地位已被國內外大量臨床實踐所確立、證實。

1.3.1 奧美拉唑 (omeprazole)［12～15］本品用于與酸相關的紊亂性疾病，已列入國家基本藥物。本品通過高選擇性作用機制降低胃酸分泌，特異性地作用于胃黏膜壁細胞泌酸過程的末端，降低壁細胞中的H+/K+－ATP酶的活性，從而抑制基礎胃酸和各種形式的應激胃酸的分泌。該作用對酸的分泌抑制是可逆的，而對胃蛋白酶的分泌無直接影響。

臨床上主要用于治療: (1)十二指腸潰瘍:口服20mg/d，2～4周潰瘍可愈合，大量臨床與實驗證實，本品與H2受體拮抗劑相比愈合率高，臨床癥狀緩解快。 (2)胃潰瘍:口服20mg/d，4～8周潰瘍可愈合，對H2受體拮抗劑治療3個月以上無效的胃潰瘍，改用本品20mg/d，8周愈合率為71%。(3)反流性食管炎:口服20～40mg/d，4～6周可治愈，并可顯著降低食管內酸度。(4)幽門螺桿菌 (helicobacter pylori，HP):本品與2～3種抗生素聯合應用療效很好。目前有質子泵抑制劑加抗生素的二聯療法(奧美拉唑+阿莫西林或克拉霉素)，三聯療法 (奧美拉唑+阿莫西林+甲哨唑)。另外還用于治療zollinger－Elliso綜合癥等。不良反應有胃腸道反應 (包括腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉)，皮膚損害 (皮疹、皮膚瘙癢等)，神經內分泌系統反應 (頭痛、頭暈、口干、失眠、疲倦、嗜睡等)、肝臟反應，長期應用嚴重不良反應發生率與H2受體拮抗劑相近 (1.1%)。

1.3.2 蘭索拉唑 (Lansoprazole)［12，13，17］本品與奧美拉唑的藥理作用相似，且用藥單位價格便宜，對由醋酸誘發的慢性胃及十二指腸潰瘍愈合有顯著促進作用，效果優于奧美拉唑。

臨床應用:(1)十二指腸潰瘍:本品口服30mg/d，與奧美拉唑相比2周愈合率高，4周愈合率相同，一般對難治性潰瘍4～8周可愈合。(2)胃潰瘍:口服30mg/d，療程為8周，是治療胃潰瘍首選藥物之一。(3)反流性食管炎:本品口服30mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似。 (4)HP本品可與HP尿素酶中半胱胺酸上的巰基結合而抑制或根除HP，與抗生素合用對HP有較強的根除作用。(5)Zollinger－Ellison綜合癥口服60～120mg/d。不良反應為腹瀉、惡心、頭痛及皮膚反應，少數可出現便秘、口渴。

1.3.3 泮托拉唑 (pantoprazole)［12，13，18，23］本品是選擇性的PPI，通過抑制H+/K+－ATP酶而發揮抑酸作用，口服40mg本品能抑制基礎、夜間及24h胃酸分泌，使H+減少90%以上，保持胃內pH≥14.0，且在弱酸環境下比奧美拉唑、蘭索拉唑均穩定，對通過P450酶代謝的其他合用藥物影響較小，療效上明顯高于雷尼替丁。

臨床應用:(1)十二指腸潰瘍:口服40mg/d，2和4周愈合率與奧美拉唑20mg/d療效無明顯差異。(2)胃潰瘍:對急性潰瘍與奧美拉唑療效無差異，但對于H2受體拮抗劑治療無效的胃潰瘍患者，本品40～80mg/d，8～12周后基本可治愈。(3)反流性食管炎:本品40mg/d療效優于H2受體拮抗劑，與奧美拉唑20mg/d相似。(4)HP:本品與2種抗菌藥物聯合應用治療HP，其療效與其他PPI與抗菌藥物合用結果相似，HP感染根除率接近或至90%以上。

1.3.4 雷貝拉唑 (rabeprazole，商品名 Pariet)［19～20］藥理作用同奧美拉唑相似。口服本品20mg/d單次或重復用藥，均可在24h內持續抑制胃酸分泌，其首日作用強于奧美拉唑，在體外抗分泌活性比奧美拉唑強2～10倍，與H+/K+－ATP酶的結合位點可通過內源性谷光甘肽分離，抑酸作用持久，持續抑酸作用獨立于細胞色素P450。

臨床應用:(1)十二指腸潰瘍:本品20及40mg/d服用4周對胃及十二指腸潰瘍治愈率相似，與奧美拉唑20mg/d服用4周療效相同，其癥狀改善要強于后者。(2)反流性食管炎:口服10mg，qid，24h后便有非常顯著抑酸效果。(3)HP:本品可直接攻擊HP，且非競爭性地不可逆地抑制HP的尿素酶，與抗生素合用可達到更大根除率。

1.4 根除幽門螺桿菌藥物［6，18，21］

HP是常見的慢性細菌感染，在消化性潰瘍發病中具有十分重要的地位。在我國感染率高低不一，約在50%～90%之間。國內外大量研究資料證明HP是慢性胃炎的一個重要致病原因。這可能與HP的尿素酶分解所產生的氨有關，所以殺滅HP是控制和根治HP陽性潰瘍病的主要手段。目前尚無單一抗生素能夠有效根除HP，因而發展了多種聯合用藥方案。根除HP的治療方案大體上可分為以PPI為基礎的方案和鉍劑為基礎的方案兩大類，二者根除HP感染率達90%左右。(1)PPI為基礎的方案:奧美拉唑20mg或蘭索拉唑30mg，2次/d;阿莫西林1g或克拉霉素0.25～0.5g，bid;甲硝唑0.4g或替硝唑0.5g，bid。療程7～14d。(2)鉍劑為基礎的方案:膠體次枸櫞酸鉍120mg，qid;阿莫西林1g或克拉霉素0.25～0.5g或四環素1g，bid;甲硝唑0.4g或替硝唑0.5g，bid，療程14d。

枸櫞酸鉍鉀 (膠體次枸櫞酸鉍，CBS，商品名得樂或德諾，－Nol)，膠體次枸櫞酸鉍CBS有抑制HP作用，在試管內對HP的MIC90為4～50mg/L，與抗菌藥物聯合應用有協同作用。CBS能夠與黏液結合形成糖蛋白鉍復合物，形成保護屏障，抵御胃酸和蛋白酶的消化作用，利于潰瘍愈合。CBS還能夠抑制胃蛋白酶的活力，與膽汁酸結合，刺激內源性前列腺素的釋放，促進胃黏液分泌，改善胃黏膜局部微循環，促進上皮修復等保護細胞的作用。

臨床應用:主要用于HP陽性的十二指腸及胃潰瘍病，也可用于有明顯癥狀的HP陽性的慢性胃炎。米壽偉［22］對71例胃及十二指腸潰瘍患者采用三聯療法進行治療:A組36例，CBS1粒，qid，餐前或睡前0.5h服用，忌碳酸飲料。替硝唑0.5g，法莫替丁 (I)20mg，每日2次，飯后服。B組 (對照)35例，單用法莫替丁。4周后，A組HP根除率為82.3%，潰瘍愈合率88.9%，明顯高于B組。臨床上CBS是抗治療HP的首選藥物。

1.5 前列腺素衍生物及硫糖鋁［6，23］

1.5.1 前列腺素衍生物前列腺素E(PGE)具有明顯保護胃黏膜細胞作用，并可輕度抑制胃酸分泌，但天然的PGE代謝快，不良反應多，不能應用于臨床治療。近年來合成的幾種PGE的衍生物米索前列醇 (misoprostol，MP)、arbaprostil、enprostil等最為常用。

MP［6］可抑制基礎胃酸分泌、受刺激后胃酸分泌和夜間胃酸分泌，抑制時間可持續3～6h。MP還具有細胞保護作用，這是PGE衍生物最為突出的作用。MP可刺激保護性胃黏膜的黏液分泌，使黏液層增厚和堿性分泌液增多，促進和維持胃、十二指腸局部黏膜的血液循環，增加黏膜的含硫化合物和表面活性磷脂，以及促進黏膜的DNA，RNA和大分子物質的合成。另外MP還對平滑肌有收縮作用。

臨床應用:MP主要用于治療胃及十二指腸潰瘍。治療劑量為800μg/d，分2次或4次服用，療程至少4周。大多數患者在4周內愈合。臨床研究表明其療效與西咪替丁相似，但MP不導致胃黏膜損害。另外MP還廣泛應用于婦產科如在終止早、中、晚妊娠、死胎引產、誘導分娩方面等，而且還可以預防放療引起的組織損害。

1.5.2 硫糖鋁 (sucralfate)［6，24］具有局部抗潰瘍和細胞保護作用，但無抗酸作用。口服硫糖鋁后，該藥與蛋白質形成大分子復合物，覆蓋于潰瘍表面，形成一層保護屏障，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸對潰瘍的滲透，并能吸附胃蛋白酶和膽汁酸，抑制其活性。最新研究證明本品有明顯細胞保護作用，它能促進胃黏膜對黏液、重碳酸鹽、巰基化合物、地諾前列酮 (PGE2)、上皮細胞生長因子的分泌，保護局部血管和黏液層的完整性，改善微循環，促進上皮細胞再生和增殖，對抗白三烯和氧自由基等多種抗潰瘍的作用。

臨床應用上，口服硫糖鋁1g，qid，十二指腸潰瘍愈合率，4周后為67% ～92%，8周后為86% ～100%;胃潰瘍6周愈合率為63%～71%。本品對潰瘍病的療效與西咪替丁相同。愈合后每日口服2～3g(分次)，可明顯減少潰瘍復發。另外對急性胃黏膜出血、應激性潰瘍和反流性食管炎療效也肯定。本品安全價廉，不良反應主要為便秘，偶爾可致低磷酸血癥。盡管本品是臨床上應用多年的藥物，但近年來的研究對其療效、抗潰瘍的作用機理有了新的認識，其應用范圍日趨廣泛。

2 臨床聯合用藥方法［1，3，4，5，16，18］

目前治療消化性潰瘍的療法是在傳統的酸中和、酸抑制、保護并促進潰瘍面愈合、調節胃動力等基礎上與抗菌藥物聯用。在制酸方面，近十多年來由于新型胃酸抑制劑的不斷出現，如H2受體抑制劑、PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等)等有了長足的進展。一般采用二聯或三聯用藥，甚至四聯用藥。臨床上對于一般性病例采用鉍劑 (如CBS)、甲硝唑及抗生素呋喃唑酮、阿莫西林、黃連素、四環素等配合以H2受體抑制劑;比較嚴重的病例，則用質子泵抑制劑與抗菌藥物聯用，使根除率達80%以上。

2.1 以鉍劑為主的三聯療法

1990年第九屆世界胃腸病大會推薦傳統2周三聯治療被視為治療HP的“金標準”，三聯療法由鉍劑CBS120mg，qid;鹽酸四環素500mg，qid;甲硝唑400mg，qid組成。該法的HP根除率達94.1%。采用阿莫西林替代四環素的三聯療法 (阿莫西林500mg，qid)，HP根除率73.1%。用替硝唑代替甲硝唑，用次水楊酸鉍代替CBS，療效并不減低。該法主要缺點是不良反應多見，但大多輕微。改進的三聯療法是將抗生素的劑量減半，HP根除率達88%，不良反應顯著降低，費用減半。

2.2 以PPI為主的三聯療法

PPI加兩種抗生素的新三聯療法特點是供選擇的方案多，不良反應較少、根除率高。 (1)奧美拉唑20mg，bid(或蘭索拉唑30mg，bid)+阿莫西林 (500mg，qid)+甲硝唑 (400mg，qid)，療程兩周，根除率為80% ～90%［25～26］。用雷尼替丁代替該方案中的質子泵抑制劑根除率未見降低，達88%～89%。(2)奧美拉唑20mg+克拉霉素 (250mg，bid) +替硝唑 (500mg，bid)的一周方案，根除率達95%。(3)泮托拉唑40mg，bid+克拉霉素 (500mg，bid)+阿莫西林1g，bid(或甲硝唑500mg，bid)，多為一周療程，HP根除率為78% ～94%不等。(4)泮托拉唑 (40mg，bid) +阿莫西林 (1g，bid) +甲硝唑 (500mg，bid)，一周療程，HP根除率為85%，愈合率為94.5%。另外還有雷貝拉唑的三聯療法 (同奧美拉唑)。

2.3 PPI加抗生素的二聯療法

以PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等)加上一種抗生素 (阿莫西林或克拉霉素)的二聯療法，總HP根除率低于三聯療法，但不良反應少而輕，患者依從性好，可迅速緩解癥狀，在根除HP的同時促使潰瘍愈合。

2.4 其他治療方案

(1)在傳統三聯療法的基礎上加上H2受體拮抗劑或PPI的一周四聯療法，可提高療效并克服HP對甲硝唑的耐藥性。 (2)雷尼替丁膠體鉍 (ranitidine bismush citrate，RBC)是一種新的H2受體拮抗劑類合成藥。應用RBC(400mg，bid) +克拉霉素 (500mg，bid)，療程兩周，HP根除率為82～94%［27］。這種療法不良反應很少，是一種有前途的新療法。(3)用呋喃唑酮代替以鉍劑為中心的三聯療法中的四環素等，療效與原方案相近，價格較便宜，但不良反應較多。(4)近年來抗酸藥用低、中劑量的治療方案 (中和度100～595mmol/d)，結果表明療效不錯，潰瘍愈合率與西咪替丁相當，同時不良反應顯著減少。國外應用的抗酸藥已從單一式的化合物轉向鋁鎂復合物或鋁鎂鉍復合物如鋁碳酸鎂、鎂加鋁、鋁鎂加等，以提高制酸效果和減少不良反應。(5)國內還有用M1－受體拮抗劑 (派侖西平)及去酸劑 (胃舒平)，以及中藥或中成藥 (如三九胃泰)，中西藥聯合應用等，療效亦較好。管業偉［28］用蘭索拉唑 (30mg/d，晨服)聯合云南白藥 (0.5g，3次/d，餐前1h服用)治療頑固性消化潰瘍31例中，6周后，治愈率77.4%，總有效率93.5%。

3 小結及展望

抗消化潰瘍藥已有多年的臨床應用及研究，從抗酸藥到最新的質子泵抑制劑，從單一用藥到聯合用藥，使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復發率顯著降低，同時也使某些難治性潰瘍得以根治。雖然目前的藥物還不能完全滿足我們的要求，但經過不斷的改進和完善，相信今后會有一個光明的前景。新的抗潰瘍藥的發展和藥物的聯合治療，將會在人們治愈潰瘍病和防止潰瘍復發方面發揮更大的作用。

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