慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病的治療進展

矯毓娟，張偉赫綜述 許賢豪審校

慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP)是目前最常見、可治的慢性多發性神經病之一。按其發病機制，治療上包括抗炎、免疫抑制以及免疫調節。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)已證實皮質類固醇激素(corticosteroids,CS)、血漿置換(plasma exchange,PE)以及靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)的療效。盡管這3種方法的療效相當，但不良反應和治療費用卻大不相同。其他的治療措施還包括免疫抑制劑、免疫調節劑、免疫吸附以及干細胞移植等。此外，也已確證聯合其中一種或多種治療方案的療效。因此，如何依據年齡、病情、并發癥、藥物相互作用以及治療費用等綜合因素選擇最佳治療方案應是臨床醫生關注的重點。本文就CIDP的各種治療方法作一綜述。

1 有效性得到確證的治療

1.1 靜脈注射免疫球蛋白(IVIg) IVIg治療自身免疫性疾病的機制尚未完全明確，其免疫調節作用涉及免疫系統的各個水平和炎癥反應的各個部分，包括免疫細胞調節、自身抗體失效、補體抑制等。

迄今，除一項研究外[1]，RCTs均肯定了其療效。另一項最大規模CIDP的RCT(ICE研究)進一步證實IVIg長期、間斷應用安全、有效[2]。Cochrane分析也證實IVIg對CIDP的療效，可使CIDP患者功能障礙的改善提前2～6周[3]。若IVIg治療CIDP個體有效，則其癥狀在開始治療后1～2周即應見到改善[4]。IVIg的最大療效可能持續數周至數月不等。但對于CIDP的長期、維持治療，IVIg的最佳劑量和應用頻度等還有待設計嚴謹的臨床試驗確定。總體上講，IVIg治療的作用肯定，耐受性良好。已報道的IVIg副作用，輕度包括寒戰、頭痛、肌痛等，嚴重者很少見，包括過敏、血栓-栓塞性事件、腎功能衰竭等。專家建議應把IVIg列為CIDP患者的首選治療，且應該長期應用以維持療效。

IVIg治療CIDP的起始劑量通常是0.4 g/kg·d，5 d為1個療程，可長期、間斷應用(每月1次)。目前尚不明確更高劑量的IVIg是否療效更好。

1.2 血漿置換(plasma exchange,PE) 血漿置換治療自身免疫病的機制是通過分離血漿與有形成分，去除具有致病作用的無形成分、代謝產物以及自身抗體達到治療作用。

一項RCT發現，經血漿置換治療的29例CIDP患者中15例的電生理學參數、5例的殘疾評分、4例的無力和腱反射減低有明顯改善[5]。另一項RCT發現，15例接受血漿置換治療的CIDP患者中12例獲得顯著改善[6]。根據以上研究，Cochrane分析指出，血漿置換在短期內可使約2/3的CIDP患者獲益[7]。其他的小規模研究或短篇報道也證實了血漿置換的療效。目前報道的血漿置換副作用包括低血壓、水負荷、電解質紊亂、感染、出血或血栓形成、心肌梗死等。

免疫吸附(immunoadsorption,IA)療法可認為是血漿置換治療的一種，是經過高選擇性的吸附作用清除致病物質，保留非致病的血漿成分，不良反應輕微。一項RCT發現，免疫吸附的療效與IVIg類似，并認為免疫吸附治療CIDP的耐受性良好，且療效顯著[8]。

血漿置換治療CIDP的起始量為2周內進行3～5次，每次2～2.5 L，達到治療目的后以每1～3周進行1次維持。免疫吸附的起始量為每周3次，根據患者的情況可重復應用6～12個月。盡管大量研究證實血漿置換和免疫吸附是治療CIDP的首選療法之一，也可用于長期維持治療，但價格昂貴且副作用大。理論上講，免疫吸附在療效和耐受性方面優于血漿置換，但仍需要更大樣本量的RCT進一步證實。

1.3 皮質類固醇激素(Corticosteroids,CS) 應用激素治療CIDP可以追溯到50年前，作用機制包括抑制T細胞增殖，減少炎癥因子、趨化因子以及黏附分子產生，以及誘導抗炎癥細胞因子和T細胞凋亡。

1.3.1 潑尼松 僅有一項RCT證實了潑尼松的有效性[9]，但該研究因樣本量不足和非盲性等特點被Cochrane分析列為證據不足。另一項非隨機大劑量潑尼松(1.0～1.5 mg/kg·d)口服治療CIDP的研究中，11/14例患者在治療6個月后獲得改善，其中10例在4周后即獲得最大改善[10]。目前較為公認的潑尼松推薦劑量為：誘導量60 mg/d或1～1.5 mg/kg連續服用5周，維持量主張在半年左右緩慢遞減至停用[11]。

1.3.2 地塞米松 Molenaar等對10例CIDP患者進行了大劑量地塞米松沖擊的初步研究，結果顯示7例完成治療患者的Rivermead活動指數(Rivermead motor index,RMI)指數均得到較好的改善[12]。地塞米松的推薦劑量為40 mg/d，每周4次，共6周。一項雙盲、隨機對照研究(PREDICT研究)比較了大劑量地塞米松沖擊與標準潑尼松治療CIDP的效果和副作用，該研究共入選8個中心40例患者，結果表明地塞米松組和潑尼松龍組的緩解率并無顯著性差異，但地塞米松組患者的癥狀改善速度是強的松組的2倍[13]。

CS與IVIg、血漿置換一樣均被Cochrane分析列為CIDP的一線治療，但因缺乏RCT的支持，目前為Ib類證據。盡管如此，在臨床工作中由于價格便宜、使用方便等優點，大多數醫生仍將CS作為CIDP的初始治療措施。常見副作用包括高血糖、高血壓、消化性潰瘍、骨質疏松、股骨頭壞死、向心性肥胖、易感染、電解質紊亂等。

1.4 IVIg、血漿置換和CS的比較 英國INCAT小組對比了口服潑尼松龍和IVIg治療CIDP的效果，前者初始劑量為60 mg/d，漸減量至10 mg/d，后者為2.0 g/kg·d，結果顯示接受兩種治療方案的患者均獲得顯著改善[14]。另一項研究比較了IVIg和CS治療純運動型CIDP的療效，結果表明IVIg的療效更為顯著[15]。遠期療效觀察發現IVIg和血漿置換的效果相當，但后者的副作用更大。

總體上講，IVIg、血漿置換以及CS這3種治療在短期內的療效相當，長期應用所帶來的副作用和治療費用差異迥然，因而在臨床工作中應根據患者的具體情況加以選擇。如CIDP純運動型或伴有糖尿病、高血壓病的患者應首選IVIg，而先天性IgA缺乏的患者則應該選擇非IVIg的治療措施。

1.5 IVIg、血漿置換和CS的聯合應用 研究提示，CS可增加血漿置換的短期療效，間斷血漿置換可減少CS的長期用量，兩者合用可有效改善CIDP患者的短期和長期預后[16]。IVIg和血漿置換聯合應用可迅速緩解難治性CIDP患者的四肢癱瘓[17]。目前的研究支持聯合用藥可延長療效持續時間、增強療效、減少副作用以及降低給藥劑量。

2 可能有效的治療

2.1 皮下注射免疫球蛋白(subcutaneous infusion of immunoglobulins,SCIg) 有研究者對兩例CIDP患者IVIg治療后改為SCIg治療進行探索性研究，提示SCIg耐受性良好、操作方便、價格低廉，有望成為CIDP新的治療措施[18]。但由于該研究樣本量小、觀察時間短等缺點，尚缺乏說服力；SCIg的給藥劑量以及療程也有待進一步探討。

2.2 甲基強的松龍靜脈沖擊(intravenous methylprednisolone,IVMP) 一項小樣本研究應用IVMP(1000 mg/d，5 d，此后1～8周重復用藥1次)，結果全部患者的神經功能均得到改善，并且無明顯副作用[19]。Glenn等對57例CIDP患者進行間斷IVMP、IVIg以及口服免疫抑制劑(潑尼松或環孢素)的對比研究，結果發現6個月后IVMP組患者的癥狀得到改善，與其他組的療效相當[20]。

目前研究中，IVMP的誘導量為500 mg/d，共5 d或1 g/d，共3d，然后以每月1次維持或逐漸減量改為口服藥維持。IVMP治療CIDP的療效和安全性尚需要大規模RCT的證實，目前認為IVMP治療CIDP僅為Ⅲ類證據。

2.3 硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza,依木蘭) 硫唑嘌呤為嘌呤類抗代謝藥，可減少CIDP治療的激素用量或替代激素。一項RCT比較了單用潑尼松和聯合硫唑嘌呤(2 mg/kg)治療CIDP，療程9個月，結果發現兩組療效無顯著性差異[21]。但該研究因樣本量小和劑量不夠而倍受爭議。

硫唑嘌呤的給藥劑量通常為1.5～3 mg/kg·d，分2次服用。通常4～26周起效，因此建議在激素減量起始時開始應用。長期應用容易發生白細胞減少癥、血小板增多癥、肝毒性、易感染、致癌、胰腺炎等副作用。目前僅作為其他藥物治療無效的二線用藥。

2.4 環孢素A(Cyclosporine-A,CsA)和他克莫司(tacrolimus,FK-506)CsA與FK-506均為鈣調磷酸酶抑制劑，用于器官移植術后或自身免疫病的治療。非對照研究發現5/8例難治性CIDP患者對CsA反應良好，2例完全緩解，同時發現CsA可減少CS的用量和血漿置換的頻次。一項RCT表明CsA可降低進展組難治性CIDP患者的殘疾狀態評分和復發組的復發率[22]。其他的小規模研究和個案報道也證實CsA在難治性CIDP患者中的療效。僅1例報道證實CIDP患者接受FK-506可獲得緩解[23]。

總的來說，CsA可作為一線治療的輔助措施，主要用于一線治療無效的難治性CIDP患者，給藥劑量為2.5～5.0 mg/kg·d，分2次服用。治療過程中可能發生震顫、腎功能衰竭、高血壓、皮膚和淋巴系統腫瘤等副作用。而目前尚無理由推薦FK-506治療CIDP。

2.5 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)MMF為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑。MMF治療CIDP的推薦劑量為1.0～2.0 g/d，分2次口服。副作用相對較少，包括胃腸道、血液系統及淋巴瘤的發生。MMF治療CIDP的療效僅得到少數病例報道的證實，一項回顧性研究發現MMF可使不到20%的CI-DP患者獲益，但能夠減少CS和IVIg的用量[24]。因此其療效尚存在爭議。

2.6 環磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX) 盡管缺乏應用環磷酰胺治療CIDP的大型RCTs，大劑量靜脈注射環磷酰胺治療難治性CIDP已得到多項小規模研究的證實。15例治療失敗的CIDP患者應用大劑量靜脈注射環磷酰胺治療，11例患者完全緩解，1例改善[25]。另有研究證實，環磷酰胺治療可提高患者長期的生活質量。目前推薦的給藥劑量為1 g/m2，靜脈給藥，每月1次，連續用藥3～6個月。但多數患者因不能耐受副作用(骨髓抑制、出血性膀胱炎、禿發、不孕、腫瘤等)而終止治療。

2.7 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 甲氨蝶呤為葉酸還原酶抑制劑，是應用較為廣泛且耐受性較好的免疫抑制劑。盡管回顧性分析提示甲氨蝶呤對部分CIDP患者療效滿意[26]。Cochrane分析仍然認為甲氨蝶呤是治療CIDP最有前景的二線藥物。但最近的一項RCT并未獲得預期結果，該研究發現口服甲氨蝶呤15 mg/周對CIDP的癥狀并無明顯改善[27]。有學者認為該研究存在設計缺陷，并且把口服Cs作為對照組而得出陰性結果。

甲氨蝶呤的推薦劑量為7.5～15 mg/周，口服給藥，7.5 g/周起始，連用4周后效果不佳可逐漸增加劑量直至獲得臨床效果。常見的副作用包括胃腸道反應、肝毒性、白細胞減少癥、肺炎、致畸等。

2.8 干擾素(Interferon,IFN) 干擾素為免疫調節劑，包括α、β、γ等多種亞型。臨床應用常見的副作用為流感樣癥狀、白細胞減少、甲狀腺功能減退、抑郁、肝毒性等。少數的病例報道提示干擾素對CIDP可能有效，RCT證實INF-β治療CIDP并未得到滿意的療效。因此干擾素仍為CIDP治療的二線用藥。

2.8.1 INF-α 一項小樣本研究提示皮下注射INF-α2a(3 mIU，3次/周，連續6周)，9/16名患者明顯改善，5/16名患者輕微改善或無變化[28]。

2.8.2 INF-β 少數個案報道提示INF-β治療CIDP有效。一項多中心前瞻性研究發現，INF-β1a(30μg/周，共6個月)僅使少部分患者獲得臨床改善[29]。最近發表的一項大規模RCT表明，單獨應用INF-β1a對IVIg依賴的CIDP患者并無顯著改善，但是對需要大劑量IVIg治療才能維持病情不進展或重癥CIDP患者可能有益[30]。

2.9 利妥昔單抗(Rituximab,美羅華)和阿倫單抗(Alemtuzumab,Campath 1H) 利妥昔單抗和阿倫單抗同屬單克隆抗體類藥物，主要用于淋巴瘤和自身免疫病的治療。一項研究顯示利妥昔單抗使9/13名單純型CIDP患者獲得改善，平均起效時間為2個月，大多需維持治療1年左右[31]。盡管缺乏RCT研究的支持，利妥昔單抗仍被認為有可能是很有前景的治療措施之一，尤其對伴有單克隆γ球蛋白血癥、Evans綜合征、糖尿病或特發性血小板減少性紫癜(ITP)的非單純型CIDP患者。而阿倫單抗的療效尚不肯定。兩者常見的副作用包括高熱、寒戰、低血壓、呼吸困難等。

2.10 依那西普(Etanercept) 依那西普是腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑，可通過抑制TNF-α起到控制炎癥的作用。一項在10例CIDP患者中進行的開放性研究發現，應用依那西普后病情改善，可能改善或穩定的比率各占30%[32]。推薦給藥劑量為25 mg，每周2次，皮下注射；常見副作用包括注射局部反應、易感染、中樞神經系統脫髓鞘、充血性心力衰竭等。

2.11 干細胞移植(stem cell transplantation,SCT) 盡管自體和異體干細胞移植治療CIDP的療效已得到證實，但有些CIDP患者治療后臨床癥狀進一步惡化[33]；另外有報道接受骨髓干細胞移植后卻發生CIDP[34]。因此，SCT與CIDP的關系還有待于更進一步的觀察、研究。

3 小結

綜上所述，RCTs已證實CS、血漿置換以及IVIg治療CIDP的療效且療效大致相當，IVIg(A級推薦)或CS(C級推薦)被推薦用于感覺和運動型CIDP，而對于純運動型CIDP應首選IVIg，當兩者均無效時考慮應用血漿置換(A級推薦)。首次治療失敗或效果不佳時應嘗試其他治療，或聯合應用其他免疫抑制劑或免疫調節劑。關于二線治療，盡管甲氨蝶呤和MMF是目前備受推崇的二線藥物，但MMF的療效證據尚欠充分；環磷酰胺、硫唑嘌呤、干擾素以及CsA的療效得到了一些研究的證實，但要充分考慮其副作用；利妥昔單抗治療CIDP的地位越來越受到重視，有可能成為很有前景的治療措施。

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