中藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究進展*

吳同啟 顧 寧

1南京中醫藥大學（江蘇南京210029）

2南京中醫藥大學第三附屬醫院（江蘇南京210001）

近年研究發現，導致心血管事件的主要原因是動脈粥樣硬化（AS）斑塊破裂和伴隨的血栓形成，后者取決于AS斑塊的不穩定性，即易損性。血管介入治療雖可糾正嚴重冠脈狹窄，但并不改變AS的生物學過程，無法從源頭上根本解決斑塊不穩定的問題。目前已達成一種共識［1］，AS的臨床表現和預后主要取決于斑塊類型而不是斑塊大小。近年來提出易損斑塊這一概念，將導致急性心血管事件的斑塊統一命名為易損斑塊。易損斑塊的基礎和臨床研究已經成為近年來AS領域中的研究熱點。中醫藥有多途徑、多環節、多靶點治療疾病且不良反應輕的特點，有可能在穩定AS斑塊方面發揮潛在的防治優勢。

1 動脈粥樣硬化及易損斑塊的中醫學病機研究

1.1 痰濁論程康林等［2］對痰濁型冠心病痰濁證候積分與頸動脈內膜中層厚度（IMT）增生和粥樣斑塊狀態的相關性進行了研究，結果發現痰濁型冠心病患者中醫證候積分與頸動脈IMT，粥樣斑塊狀態密切相關，痰濁證候積分與冠脈病變數呈正相關。

1.2 痰瘀論周仲瑛等［3］提出AS的基本病機為“肝腎虧虛、痰瘀阻絡”，認為AS病在血脈而根在臟腑，病理性質為本虛標實，本虛主在肝腎虧虛，以陰虛為主，標實主在痰瘀痹阻，以痰濁為重，且痰常與風、火、濕相兼，瘀常與氣、熱、寒雜呈。第五永長等［4］認為，痰、濕、瘀是AS的關鍵病理因素，脾、肝、腎三臟虛損、功能失調是AS發生的根本，邪留血脈、脈絡損傷、脈道枯澀、血府失柔是AS的病機關鍵。王東升等［5］認為飲食不當是促成AS的重要外因，而脾虛失運是形成痰濁的主要內因，痰濁凝聚，結于心脈是AS的關鍵病機，因痰致瘀，痰瘀互結，沉積血脈是AS形成的必然趨勢。

1.3 毒邪論于俊生等［6］提出了AS斑塊與痰濁、瘀血、毒邪密切相關的“痰瘀毒”相關病機學說，認為痰濁、瘀血、毒邪三者并不是孤立存在的，而是具有密切關系。津血同源，痰瘀相關，痰瘀互結，郁久腐化，久則凝聚成毒，從而形成痰瘀毒互相膠結的病理局面。張京春等［7-8］結合AS現代炎性學說，提出了“毒邪”當為不穩定斑塊的中醫病機之一。血脈艱澀，瘀滯日久，則為“敗血”、“污血”，邪為之甚，蘊久生熱釀毒，“毒邪最易腐筋傷脈”，與AS易損斑塊潰爛、糜爛、炎細胞浸潤、出血等系列病理改變相通。徐浩等［9-10］指出，在冠心病的病因病機中，瘀為“常”，毒為“變”，因瘀化毒、因毒致變是導致斑塊不穩定進而發生急性心血管事件的主要病因和關鍵病理機制。在活血化瘀的基礎上，早期給予活血解毒治療，可望起到抗炎、穩定易損斑塊的作用。

2 中醫藥影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性的實驗研究

現代醫學認為，穩定斑塊的措施包括調節血脂、減少斑塊的脂質含量；抗氧化，保護血管內皮細胞，抑制血管平滑肌異常增生；減輕炎癥；減低基質金屬蛋白酶活性等方法。實驗研究表明，中醫藥可作用于多個環節達到穩定斑塊的目的。

2.1 降低血脂和減少斑塊脂質面積張柏麗等［11］對調肝導濁方藥（柴胡、何首烏、草決明、澤瀉、大黃、茺蔚子、姜黃、牡丹皮）進行了研究，發現調肝導濁方藥在治療AS中具有調節血脂，抑制平滑肌增殖，縮小AS斑塊面積的作用，并且認為調節血脂的作用與對載脂蛋白（Apo）的調節效應有密切關系。尚改萍等［12］觀察補陽還五湯抗AS的作用及其機制，證實與高脂血癥家兔模型相比，補陽還五湯組血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）明顯降低，血漿FⅦ促凝活性和一氧化氮水平顯著降低；主動脈、腹主動脈和冠狀動脈粥樣斑塊面積顯著減少。黑子清等［13-14］觀察四逆湯對家兔AS的形成及血管壁神經酰胺含量的影響，發現四逆湯可明顯縮小主動脈內膜脂質斑塊面積，降低血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、ApoB水平，降低丙二醛的含量，降低動脈組織神經酰胺濃度，減少血管壁細胞凋亡的數量。黃政德等［15］研究了加味丹參飲（丹參、檀香、赤芍、川芎等）對家兔AS形成的影響，發現加味丹參飲能顯著降低AS家兔血清TC、TG、LDL，明顯提高高密度脂蛋白（HDL），并能明顯降低主動脈硬化斑塊面積與動脈總面積比值，減輕主動脈病理變化。文川等［16］通過復制ApoE基因缺陷小鼠AS模型，從病理形態學、細胞成分、膠原、炎癥介質等方面，觀察丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁、酒軍、芎芍膠囊（川芎、赤芍）穩定斑塊的效果及作用機理。結果表明，ApoE基因缺陷小鼠作為不穩定斑塊動物模型是穩定、可靠的，不同活血藥可作用于AS的不同環節，降血脂作用與穩定斑塊效果并不平行。提示活血中藥有一定穩定斑塊的作用，其機制可能與調節血脂和抑制炎性反應有關。Zhang等［17］運用脂欣康膠囊（人參、銀杏葉、三七、綠茶提取物和牛磺酸）對6周齡ApoE基因缺陷小鼠進行影響斑塊穩定性的研究，結果表明脂欣康有減輕ApoE基因缺陷小鼠AS的作用。掃描電鏡觀察到其對小鼠主動脈內膜超微結構有良好的修復和保護作用。給藥達34周（40周齡）后有對抗ApoE基因缺陷小鼠AS斑塊形成和穩定斑塊的作用。

2.2 抗氧化、保護血管內皮細胞和抑制平滑肌異常增生作用王強等［18］觀察了通脈膠囊（當歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等）對AS內皮細胞損傷的保護作用，發現通脈膠囊可以通過抗氧化、抗血栓、調節血管功能及抗黏附作用達到對內皮細胞的保護，從而抑制AS斑塊的形成。張路等［19］通過構建實驗性家兔AS模型，觀察中藥通心絡（人參、水蛭、全蝎等）對血清氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）和乳酸脫氫酶（LDH）以及對動脈粥樣斑塊血管內皮生長因子表達的影響。結果發現，通心絡可以減少動脈粥樣斑塊血管內皮生長因子的表達，降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脫氫酶濃度，認為通心絡具有穩定斑塊、延緩AS進程和內皮功能保護作用。

2.3 抗炎作用越來越多的研究表明，粥樣斑塊的形成是一個漫長復雜的過程，由多種因素參與，而炎性反應貫穿于不穩定斑塊形成及破裂的全過程。隨著炎癥學說的興起，近年來抗炎治療對于穩定斑塊的作用受到了重視。根據AS不穩定斑塊的病理生理改變，結合現代炎癥學說，有學者提出“毒、瘀”是不穩定斑塊的重要病機，并根據這一病機，認為解毒活血法是干預不穩定斑塊的新的治療思路。由于許多解毒中藥具有抗炎、殺菌、抑制病毒及免疫調節等作用，因此，從理論上推測，這些解毒藥可能作用于AS炎性反應的多個病理環節而達到穩定斑塊的目的。周桂桐等［20］通過培養大鼠主動脈平滑肌細胞，復制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）損傷模型，觀察到丹參主要脂溶性成分丹參酮ⅡA能夠抑制TNF-α誘導的血管平滑肌細胞單核細胞趨化因子（MCP-1）、白細胞介素-1β（IL-1β）的過度表達。 袁志兵等［21］探討了三七總皂苷對家兔AS斑塊穩定性的影響，發現三七總皂苷具有降低實驗家兔AS中、晚期病變血清中TNF-α和白細胞介素-6（IL-6）的水平及斑塊內TNF-α和IL-6表達，認為三七總皂苷有效改善斑塊穩定性與其抗炎作用有關。張保亭等［22］采用高脂飲食建立家兔AS模型，研究了穩斑護脈顆粒（附子、當歸、白芍、蒲黃、枳殼、桔梗、甘草）對斑塊穩定性的影響，認為穩斑護脈顆粒可以通過上調纖維帽合成因素與下調纖維帽降解因素的雙向靶標來影響AS家兔斑塊纖維帽中膠原纖維降解與合成的失衡狀態，從而達到穩定斑塊的作用。姜希娟等［23-24］采用高脂飼料配合主動脈內皮球囊拉傷復制家兔AS易損斑塊模型，觀察到心腦血脈寧（黃芪、當歸、川芎、赤芍、水蛭等）能夠有效降低血清TC、TG、LDL-C、水平，提高HDL水平，降低血清C反應蛋白（CRP）的表達，抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）和細胞間細胞黏附分子-1（ICAM-1）的表達，減少斑塊內炎細胞浸潤。張京春等［25-26］利用ApoE基因缺陷小鼠分別灌服虎杖苷（解毒組）、芎芍膠囊（活血組）和虎杖提取物加芎芍膠囊（解毒活血配伍組）觀察解毒活血中藥配伍對超敏C反應蛋白（hs-CRP）、NF-κB和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達水平的調控作用。結果顯示解毒活血配伍可降低ApoE基因缺陷小鼠主動脈hs-CRP、NF-κB和MMP-9表達，且優于單純解毒和活血組。周明學等［27］觀察了活血、益氣、化痰中藥對ApoE基因缺陷小鼠AS斑塊成分和炎癥反應的影響。結果顯示在斑塊內脂質核心面積、斑塊內脂質成分與膠原成分比值方面，益氣、化痰組較模型組均有不同程度的降低；活血組斑塊內脂質成分與膠原成分比值明顯降低，而斑塊內脂核面積與模型組相近。與模型組相比，益氣、活血、化痰組小鼠主動脈根部斑塊內粒細胞、巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）表達明顯減少，對小鼠主動脈斑塊內TNF-α表達無明顯影響。活血組小鼠主動脈斑塊內NF-κB mRNA的表達較模型組降低。周明學等［28-29］還觀察活血（三七總皂苷）、解毒（黃連提取物）、活血解毒中藥有效部位（虎杖提取物、大黃醇提物）對ApoE基因缺陷小鼠血脂和主動脈粥樣斑塊炎癥反應的影響。結果顯示給藥13周后，斑塊內脂質核心面積、斑塊內脂質成分、膠原成分比值，中藥各給藥組與模型組比較均有不同程度降低，其中活血解毒中藥虎杖提取物降低最為顯著，并與活血中藥三七總皂苷組、解毒中藥黃連提取物組比較亦具有顯著差異。虎杖提取物、黃連提取物、三七總皂苷均具有不同程度的調脂作用，但以虎杖提取物的作用最為顯著。各給藥組只有大黃醇提物組的TNF-α表達減少，中藥各組GM-CSF表達減少，提示活血、解毒及活血解毒中藥有效部位三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物、大黃醇提物在臨床推薦劑量上均可通過改善斑塊內部成分來穩定易損斑塊，其中，兼有活血和解毒作用的中藥虎杖提取物、大黃醇提物效果最為顯著。其機制可能與調節脂質代謝和抑制炎性反應有關。劉艷等［30］通過球囊拉傷加高脂飲食建立兔AS模型，探討通心絡膠囊抑制炎性因子表達以防治AS的作用。結果顯示通心絡膠囊組血清中血管間VCAM-1、ICAM-1和hs-CRP的濃度顯著降低，斑塊內ICAM-1和VCAM-1表達減弱，與他汀類藥物作用近似。王強等［31］復制實驗性家兔AS模型，通過分析基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）及其組織抑制因子（TIMP-2）在AS斑塊組織中的表達，了解通脈膠囊（當歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等）對AS斑塊穩定性的作用。結果顯示模型組MMP-2、TIMP-2表達明顯高于正常對照組，但通脈膠囊組與模型組相近；認為通脈膠囊對AS斑塊穩定性的作用與MMP-2、TIMP-2無必然聯系。

3 中醫藥影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性的臨床研究

近年來，中醫藥對于斑塊穩定性的臨床研究受到了重視，論文報道也逐漸增多。趙玉霞等［32］利用高頻超聲技術觀察58例AS患者斑塊組織學構成，根據斑塊不同病變類型分為脂質型斑塊、纖維脂質型斑塊、鈣化型斑塊、潰瘍型斑塊4組，均給予祛瘀消斑膠囊（生水蛭、生山楂、大黃、海藻、莪術等）治療8個月后，觀察該藥對不同類型斑塊組織學構成的影響。結果表明，除潰瘍型外，其余3型斑塊的組織學構成在用藥前后均有不同程度的變化，變化最大的為脂質型斑塊，纖維型斑塊次之，鈣化型斑塊變化率最小，提示祛瘀消斑膠囊能在一定程度上改變斑塊的組織學構成，增大斑塊密度，起到穩定斑塊的作用。洪永敦等［33］將120例臨床確診為急性冠脈綜合征的患者隨機分為對照組和香丹注射液治療組，觀察其臨床療效并檢測治療前后的CRP、IL-6及TNF-α水平。結果表明，治療組心絞痛療效、心電圖療效、包括死亡在內的西醫綜合療效以及中醫證候積分均優于對照組；治療后兩組炎癥指標均明顯下降，而治療組較對照組下降更為明顯。左芳等［34］將80例AS斑塊患者隨機雙盲分為兩組，對照組行常規治療，治療組在常規治療基礎上加服通心絡膠囊，觀察用藥前后患者血脂變化及斑塊聲學密度的變化。治療組血脂水平較治療前明顯降低，治療組斑塊聲學密度水平高于對照組，治療組軟斑塊聲學密度較治療前明顯升高，結果顯示通心絡膠囊可以降低血脂、改善易損斑塊組織學構成、增加斑塊密度從而穩定斑塊。丁茹等［35］將32例急性冠狀動脈綜合征患者隨機分為常規治療組和通心絡治療組，分別測定了治療前后患者VCAM-1和血脂水平的變化，結果發現兩組間治療前后血脂成分的變化相近，但通心絡組治療后血清VCAM-1水平降低明顯，認為通心絡具有一定程度增加斑塊穩定性的作用。曹源等［36］觀察了復方丹參滴丸對冠心病患者MMP-9和TNF-α的影響，發現治療組MMP-9和TNF-α水平較治療前以及較對照組均有明顯降低，認為復方丹參滴丸有利于斑塊的穩定性。尚德師等［37］采用化濕泄濁湯（澤瀉、苦參、防己、蒲黃、虎杖、玉米須等）治療不穩定型心絞痛，療程為12周，結果顯示化濕泄濁湯能顯著降低不穩定型心絞痛患者IL-6的水平，對TNF-α影響不大；認為化濕泄濁湯通過降低IL-6水平來穩定動脈粥樣易損斑塊。劉龍濤等［38］采用高分辨率超聲技術，臨床觀察虎杖有效成分虎杖苷對頸動脈粥樣硬化及其斑塊穩定性的干預作用，結果顯示與治療前比較，治療組患者頸動脈IMT與斑塊積分顯著減小，血清MMP-1、MMP-1／TIMP-1水平顯著降低，不穩定斑塊的軟斑數量有減少趨勢，但尚無統計學意義。

4 結 語

近年來，中醫藥對AS及其斑塊穩定性的研究取得了一些進展。筆者認為目前中醫對于斑塊穩定性的研究還存在著一些問題：（1）從臨床到實驗研究仍然從活血化痰、解毒消瘀等“瀉實”方面入手，以補虛扶正固本方藥為基礎的研究較少；（2）動物實驗研究相對較多，大規模隨機、雙盲的臨床研究較少；（3）預防性研究尚處于實驗室階段。發揮中醫“治未病”優勢，將AS的治療由穩定斑塊向預防AS的發生、發展、轉移是今后研究的重點。

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