環孢素聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征

張學軍

骨髓增生異常綜合征（MDS）是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙，多年來，MDS療效低，病死率較高，對于MDS患者尚無標準有效的治療方法。沙利度胺具有明顯的抗血管生成作用，國內外報道對MDS有一定的效果[1]。近年來，我們對收集的41例MDS患者在使用司坦唑醇片基礎上加用沙利度胺和環孢素進行治療，取得了較好療效，現報告如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 41例MDS患者均系2002年6月～2009年12月在我院住院治療的患者，按照有關血液病診斷標準，經臨床、骨髓象、血象及骨髓活檢確診。將41例患者隨機分為兩組，其中治療組18例，女性8例，男性10例，年齡18～68歲，中位年齡50歲。18例患者均有貧血，12例出現出血，5例出現肝、脾腫大，8例出現發熱；血液分析示血紅蛋白并白細胞減少2例，全血細胞減少3例，血紅蛋白并血小板減少2例。對照組23例，女性10例，男性13例，年齡17～69歲，中位年齡50.5歲。21例患者有貧血，15例出現出血，6例出現肝、脾腫大，9例出現發熱；血液分析示血紅蛋白并白細胞減少3例，全血細胞減少2例，血紅蛋白并血小板減少3例。所有入組病例根據FAB協作組診斷標準分類，其中，難治性貧血（RA）12例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）4例，難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多（RAS）1例。對照組性別、年齡、基礎疾病、分類等與治療組比較無顯著性差異，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 納入研究的41例患者均口服司坦唑醇片基礎治療，用法為口服2mg/次，3次/d。在此基礎上,對照組口服沙利度胺，初始劑量為100mg／d，如無不良反應每周劑量遞增50mg／d，直至最高計量200mg／d，然后改為維持劑量100～200mg／d；治療組用CsA聯合沙利度胺治療，其中沙利度胺用法同對照組，口服CsA起始劑量為5.0mg／（kg·d），維持劑量改為10．0mg／（kg·d），直到血液學反應出現或者副作用事件發生。能耐受的劑量，直到沒有血液學改善時逐漸降低劑量。如有外周神經病變出現時應立即停藥并對癥處理。所選病例均需用藥滿6個月，并且在用沙利度胺治療前后6個月時進一步檢查，評估臨床療效。

1.3 觀察項目 所有病例均需密切觀察及完善檢查，治療前后6個月經全面臨床體格檢查、實驗室檢查血常規、骨髓活檢及骨髓細胞學等檢查，并在服用藥物治療期間定期監測血常規、血生化、心臟彩超等，密切觀察沙利度胺的神經毒性。

1.4 療效評定 按照國際工作協作組（IWG）的評價標準[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、血液學進步（HI）、無效（SD）。有效率包括完全緩解、部分緩解及血液學進步。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 41例患者均治療6個月時，治療組CR8例（44.44％），PR4例（22.22％），HI2例（11.11％），SD4例（22.22％），總有效率為77.78％。對照組CR5例（29.41％），PR3例（17.64％），HI2例（11.76％），SD7例（41.18％），總有效率為58.82％。兩組療效比較，治療組療效優于對照組，差別有統計學意義（P＜0.05）。6個月時治療組與對照組MDS不同亞型療效情況見表l所示。

2.2 不良反應 大多數患者有良好的耐受性。其中有8例血生化檢查出現肝轉氨酶升高，治療組4例（22.22％），對照組3例（17.65％），給予患者保護肝細胞藥物治療后均好轉，無不良反應。沙利度胺相關的不良反應出現1例，如乏力、困倦、嗜睡、頭暈、便秘、皮疹、麻木感、水腫，經對癥處理后均能耐受。心臟彩超及腎功能無異常。兩組不良反應比較，差異不具有統計學意義（P＞0.05）。

表l 6個月時治療組與對照組MDS不同亞型療效情況

3 討論

目前認為，MDS是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。部分患者在經歷一定時期的MDS后轉化成為急性白血病；部分患者因感染、出血而死亡，也有的始終不轉化為急性白血病。MDS患者的進展方式及其是否向急性白血病轉化，很大程度上取決于細胞內被激活的癌基因類型和數量。Kook等發現MDS患者的細胞毒性T細胞（CTKs）明顯高于正常；體外細胞培養實驗也顯示MDS外周血和骨髓中自然殺傷性T（NKT）細胞增殖能力下降，提示MDS也存在NKT細胞的缺陷。目前臨床常應用的免疫抑制劑是csA[3]，體外實驗顯示CsA對MDS患者的CFU-GM、CFU-E有明顯促增殖效應，csA通過阻止T細胞激活及TNF、IFN-1等造血負調控因子介導的細胞凋亡發揮免疫抑制作用。Bouscary等報道[4]，用沙利度胺治療39例低危MDS患者，23例取得血液學進步，其中紅系、中性粒細胞、血小板有效率分別為52％、15．4％、5．1％。可見，沙利度胺對于低危MDS患者療效明顯。基于免疫抑制藥物聯合治療MDS療效較好[5]，本研究結果表明，環孢素聯合沙利度胺治療MDS療效明顯優于單獨應用沙利度胺，6個月時總有效率達77.78％。本文的研究結果表明，環孢素聯合沙利度胺治療MDS可以改善貧血，使大部分患者脫離輸血。雖然有些不良反應，但經過對癥處理后均好轉。因此，我們認為，環孢素聯合沙利度胺治療MDS療效顯著，且用藥安全。

[1]肖志堅,郝玉書.骨髓增生異常綜合征的診斷和治療[J].中華血液學雜志,2004,25：61-62．

[2]肖志堅,郝玉書.骨髓增生異常綜合征的診斷分型與預后判斷及療效標準[J].中華內科雜志,2002,4l：846-848．

[3]Kook H,Zeng W,Guibin C,et al.Increased cytotoxic T cell with effectors phenotype in a plastic anemia and myelodysplasia[J].Exp Hematol,2001,29（11）：1270-1277．

[4]Asano Y,Maeda M,Uchida N,et a1.Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia[J].Ann Hematol.2001,80：634-638.

[5]Bouscary D,legros L,Tulliez M,et a1.A non-randomized doseescalating phase II study of thalidomide for the treatment of patients with low-risk myelodysplastic syndromes：the Thal-SMD-2000 trial of the Group Francais des Mye lodysplasies[J].Br J Haematol,2005,13l：609-618.