曲馬多對超微量納洛酮激發(fā)嗎啡戒斷反應的預防

鄭志遠 黃喬東 張麗雯 萬麗 高崇榮

嗎啡在給晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛時，易產生耐受。超微量納洛酮可以逆轉嗎啡耐受，增加其敏感性，但也會帶來流涎、煩躁、體重下降等戒斷反應。本研究擬觀察曲馬多對這種戒斷反應的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料 SD大白鼠購于廣東省實驗動物中心，籠養(yǎng)于基本恒溫（10攝氏度）、恒濕（50％濕度）、12h晝夜交換的清潔飼養(yǎng)室內。實驗前適應性喂養(yǎng)2d。40只大鼠隨機分為兩組，對照組（N組，n=20）；實驗組（T組，n=20）。

表1 熱刺痛閾變化

表2 體重變化

表3 呼吸抑制及死亡例次數

1.2 嗎啡耐受模型制作 按照董航等所使用方法制作嗎啡慢性疼痛動物模型[1]。對全部大鼠皮下注射嗎啡15mg/kg，1天2次，連續(xù)9天。注藥前后進行熱痛刺激。

1.3 藥物干預 對照組用藥：連續(xù)9天，經下腹部皮下注射納洛酮20ng/kg第4d起每天皮下注射生理鹽水0.5ml；實驗組用藥：經皮下注射納洛酮 20ng/kg方法同對照組，第4d起每天皮下注射 曲馬多1mg。

1.4 觀察項目 ①熱痛刺激儀測痛熱板測痛儀痛閾測定，采用成都泰科公司熱板測痛儀，連續(xù)9天在注藥前后測定大鼠痛閾。將大鼠置于溫度為55℃±0.5℃的熱板測痛儀上，并開始記錄時間，觀察大鼠對熱刺激的反應。以小鼠舔后足動作作為疼痛指標，一旦出現舔后足動作，立即將鼠取出，此段時間作為該鼠的痛閾值。每只小鼠的痛閾值測兩次，取平均值，作為該鼠的痛閾值。如小鼠在60s仍無反應,即將小鼠取出,以免時間太長把鼠足燙傷,痛閾值按60s計算。打印出痛閾數據。②戒斷反應：觀察大鼠煩躁、流涎等改變。以體重作為嗎啡戒斷反應量化指標，在每天注射后1小時稱重動物，精確到克，取兩次的平均值。③觀察各組動物嗎啡及曲馬多等副作用：呼吸抑制、嗜睡、死亡，記錄相應的例次數。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.0和EXCEL軟件進行統(tǒng)計學分析 對計量資料以mean±Sd表示，組內不同時間痛閾差異以配對t檢驗，組間以兩組間t檢驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。呼吸抑制、嗜睡及死亡例數及出現戒斷反應數量采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 痛閾改變（見表1）與第1d比較，兩組動物痛閾均增加（P＜0.05）；但T組在第7d、第8d及第9d痛閾較N組大（P＜0.05）。

2.2 體重變化及其他戒斷反應 體重變化見表2，T組體重在第6d、第7d、第8d及第9d均較N組重（P＜0.05）。

2.3 嗎啡、曲馬多副作用 實驗期間，N組、T組都有大鼠出現呼吸抑制、嗜睡，死亡。兩組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

3 討論

長期使用嗎啡治療患者或動物，易出現嗎啡耐受性，患者對嗎啡敏感情降低。超微量納洛酮可以逆轉嗎啡耐受性[2]，使機體對嗎啡的敏感性增加，但同時激發(fā)嗎啡戒斷反應。會引起動物出現煩躁、流涎、體重降低或增重緩慢，嚴重者出現死亡[3]。因此在使用超微量納洛酮時有必要使用藥物來預防戒斷反應。

曲馬多弱阿片類藥物，機理曲馬多具有雙重鎮(zhèn)痛機理，一種作用機理為阿片受體的完全激動劑，選擇性激動μ受體，也與к和σ受體結合另一作用機理是抑制神經元對去甲腎上腺素的再吸收和增加5-羥色胺的釋放。從而增強中樞神經系統(tǒng)對疼痛的下行傳導抑制作用。鎮(zhèn)痛作用時間長達6hr。與嗎啡比較，在同樣鎮(zhèn)痛效果條件下，曲馬多對呼吸抑制和胃腸道運動功能的影響極低，對心血管系統(tǒng)的作用輕微[4]。曲馬多在治療劑量內不會引起有臨床意義的呼吸抑制，理論上具有適用手術結束時鎮(zhèn)痛的特點，在預防全身麻醉后躁動中作用明顯[5-6]。而且曲馬多經鞘內注射亦有鎮(zhèn)痛作用，同樣有阿片類受體、去甲腎上腺素及5-羥色胺的參與。

此次研究發(fā)現，在使用超微量納洛酮治療嗎啡耐受性時，納洛酮激發(fā)的嗎啡戒斷反應，可以用曲馬多來預防。曲馬多可翻轉納洛酮的作用，理論上推導，阿片類受體作用一定程度上被納洛酮抵消，嗎啡戒斷作用減弱。同時，曲馬多引起去甲腎上腺素及5-羥色胺釋放增加，產生非阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用，這種鎮(zhèn)痛作用不為阿片受體拮抗劑納洛酮所阻斷[7]。結果亦表明曲馬多可以增加大鼠痛閾，提示在晚期癌癥病人，加用曲馬多可增強止痛效果。

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