血管緊張素轉換酶抑制劑和 β受體阻斷劑聯合應用治療高血壓的協同作用

朱岫方 (鹽城衛生職業技術學院藥學系,江蘇 鹽城 224006)

高血壓是嚴重影響人民健康和生活質量的常見病、多發病,是引起腦梗死、冠心病、腎衰竭的重要危險因素。探討藥物的合理使用、有效控制血壓依然是一個極其重要的問題。近年關于高血壓藥物治療的新觀念要點之一是主張聯合用藥,初始就加入新的藥物,而告別傳統的只用一種藥物的治療法。聯合用藥的觀點已被明確寫入多個高血壓治療的最新指南〔1〕。隨著新的 β受體阻斷劑(βB)的問世以及研究工作的不斷進展,近年的降壓治療臨床用藥情況調查結果表明,血管緊張素轉換酶的抑制劑(ACEI)+βB(其中主要是美托洛爾和卡維地洛等)占有較高的使用率,并且收到較好的降壓效應〔2～4〕。本文分析ACEI與βB聯合治療高血壓,以期為臨床進一步使用、有效控制不同個體的高血壓提供依據。

1 降壓作用的協同

1.1 降壓作用機制〔5〕從兩藥作用機制上分析,βB的降壓作用是通過:①阻斷心臟β受體,使心臟輸出量減少;②阻斷中樞β受體,抑制中樞興奮性神經元,導致外周交感神經的活性下降;③阻斷交感神經末梢突出前膜的β受體,抑制其正反饋作用,減少了交感神經遞質的釋放;④阻斷腎臟β受體,減少腎素分泌,阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)功能。ACEI的降壓機制主要是通過抑制血管緊張素轉換酶的活性,使無活性的血管緊張素Ⅰ不能轉化為有活性的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),從而阻斷了 RAAS的功能。

βB多方面、綜合性的降壓機制中只有阻斷腎臟β受體功能與 ACEI直接相似且明顯弱之,其他均為間接影響交感神經功能。其綜合性降壓作用打斷了所有的升壓反饋調節。

1.2 降壓作用特點 βB表現為可靠、持久、不易產生耐受性,其降壓機制的綜合性應該正是重要因素;而ACEI連續使用易產生耐受性,需要增加劑量才能保證療效,也與其機制相對單一相關。再者,βB通常對相對年輕的、心臟輸出量高、腎素活性偏高的高血壓患者均很適合且療效好,ACEI則對腎素活性偏高者效果最好〔5〕,兩藥在應用方面的特點亦可反證其機制的差異性。兩藥合用于高血壓患者可收取協同的治療效果。

2 防治并發癥等方面的協同

2.1 防治慢性心功能不全(CHF) CHF是高血壓的常見并發癥。室壁增厚,心室腔擴大等左室重構為導致 CHF不斷進展的病理生理基礎,RAAS和交感神經系統的過度激活在心肌重構中起著關鍵作用。因此,如今 CHF的防治也已由傳統的短期血流動力學的改善措施轉為長期的修復性策略,目的是改善衰竭心臟的生物學性質,抑制神經內分泌功能。

由此,βB也由傳統的治療 CHF的禁忌藥經過 20多年歷程而發展為標準治療藥,其通過直接、間接的抑制交感神經的活性,拮抗了心衰發展進程中的反饋性調節變化,打斷其惡性循環,抑制左室重構,改善心功能,從而延緩心衰發生,降低患者住院率和病死率,若干的臨床研究結果不斷證實了 βB的價值。

ACEI用于防治CHF,通過減少 AngⅡ生成等機制,而降低外周血管阻力降低心臟后負荷,減少醛固酮生成降低心臟前負荷,并防止和逆轉心血管重構,改善心功能。然而,如果單獨使用 ACEI,由于 ACE被抑制,通過潛伏途徑,AngⅡ仍可持續產生,也即出現 Ang與醛固酮的逃逸現象,而 βB則無此現象〔3〕。故此兩藥聯用,發揮協同療效,且 βB可彌補 ACEI的不足。

兩藥對于 CHF的初始效應不同。βB因抑制心肌收縮力,反而產生不利的影響,而表現為心衰的加重;連續使用數月后的長期效應才能表現出修復性的病情改善好轉。ACEI初始使用,即可因舒張血管、減輕心臟前后負荷而使心衰癥狀較快得到改善,故此兩藥聯用,ACEI又可彌補 βB的不足。

2.2 有助于改善腎功能 高血壓也是引起腎損害的重要因素,可加速腎病末期進程。βB單獨用于高血壓者,由于其降低心輸出量,使腎血流下降,這點對腎功能是不利的;有臨床研究結果表明單用 βB可降低腎小球濾過率,加重高血壓合并有隱匿性腎功能不全患者的腎損害〔6〕。而 ACEI除降低血壓,發揮其對腎臟的基本保護作用外,還具有腎臟內的保護作用,即通過舒張腎出球小動脈等作用,降低腎小球內壓力,抑制腎小球肥大,減少蛋白尿,抑制腎小球系膜細胞增生,減少腎小球系膜間質生成,調整內皮功能失調等作用機制而發揮其對腎臟的保護作用(由此ACEI對多種原因所致腎損傷均有療效)。故此兩藥聯用,除發揮降壓保護腎臟的協同療效外,ACEI又抵消了βB對腎臟的不利影響而保護腎功能〔7〕。

2.3 緩解胰島素抵抗 有關血胰島素的研究,進一步揭示了高血壓代謝異常所致危險因素的內在聯系及其存在機制,證明高胰島素血癥可刺激生長因子分泌,促進血管壁增生、心肌肥厚以及動脈粥樣硬化斑塊形成。胰島素水平也與血極低密度脂蛋白的增高、高密度脂蛋白的降低有關;還有加強交感活性、促進水鈉潴留等作用;此外其促進心、腦、腎等臟器損傷,在高血壓發生發展過程中也起重要作用。而近年的研究證明有50%高血壓患者有臨界性糖耐量異常、對胰島素敏感性降低,甚至發生高胰島素血癥和胰島素抵抗。由此,不可忽視降壓藥對代謝的影響,βB(尤其是第一代和第二代)恰恰可使患者對胰島素敏感性進一步降低,而ACEI則可改善患者的敏感性,逆轉高胰島素血癥,也避免用藥加重胰島素抵抗,從而減少心血管事件的發生〔7〕。故此兩藥聯用,ACEI還可抵消 βB對代謝的不利影響。

2.4 減慢心率、減少危險因素 研究提示〔8〕,心率與血壓密切相關,高心率者往往血壓水平較高,心率增快是高血壓和心血管死亡的獨立危險因素。心率每分鐘增加 10次,將增加 20%的全病因死亡和 14%心血管死亡。許多國家已將心率加快作為預測男性猝死的主要危險因素。故而選擇降壓藥物時,應注意兼顧心率,綜合權衡。一般情況下,可將心率控制在60～70次/min水平。βB應該是降壓同時降低交感活性、減慢心率的最佳藥物,認為βB降低心血管并發癥和死亡率主要是通過降低血壓和心率實現的;ACEI降壓同時不增加心率。故此兩藥聯用,從這個角度,也應該是較好的選擇。

βB中適合選用具有 β1受體選擇性阻斷作用且無內在擬交感活性者如美托洛爾、比索洛爾以及對α、β受體都有阻斷作用的卡維地洛。ACEI類則以卡托普利、依那普利等傳統藥可獲可靠的療效,而本類中的新型藥尚無確鑿證據表明可以取代前者。美托洛爾與卡托普利聯合使用,均 2次/d即可(后者也無需 3次/d)。ACEI+βB組合可以減少用量、延緩耐受性、減輕不良反應、價廉經濟方便,有助于提高患者依從性等等,擁有了聯合用藥通常的所有好處。

總之,ACEI與 βB聯合用于高血壓患者,從降壓機制、降壓特點等方面均可獲取協同效應,在防治高血壓的并發癥心力衰竭、腎功能損害、胰島素抵抗、心血管重構以及減慢心率以減少危險因素等方面均可獲得互補效應,不失為降壓治療聯合用藥的首選組合。當然,因存在個體差異,并非所有患者都可獲取好的效果,應根據綜合狀況選擇。相信,不久后 ACEI與 βB組合會有更多的臨床研究證實肯定之。

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2 代 勇 .抗高血壓藥用藥分析〔J〕.中國醫院用藥評價與分析,2008;8(6):418-20.

3 李雪梅.老年高血壓患者藥物治療調查分析〔J〕.中國老年保健醫學,2005;3(2):22-5.

4 劉曉春.卡托普利聯用倍他樂克治療高血壓的療效觀察〔J〕.中國醫學創新,2009;6(21):27.

5 李 瑞,殷 明 .藥理學〔M〕.第 5版 .北京:人民衛生出版社,2006:214-25.

6 駱雷鳴,朱啟偉,史 軍,等.美托洛爾對隱匿性腎功能不全的高血壓患者腎小球濾過功能的影響〔J〕.藥物不良反應雜志,2006;8(3):174-7.

7 李 俊.臨床藥理學〔M〕.第 4版.北京:人民衛生出版社,2008:242-52.

8 劉國仗,馬文君,王 兵.高血壓藥物治療的現狀和展望〔J〕.中華心血管病雜志,2003;31(2):157-8.