門脈高壓性胃病的研究進(jìn)展

田宗彪 王英凱 劉振珍 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科,吉林 長春 130021)

門脈高壓性胃病(Portal hypertensive gastropathy,PHG),表現(xiàn)為胃黏膜組織內(nèi)小血管擴(kuò)張,而無明顯炎癥。血管擴(kuò)張、黏膜充血、水腫是PHG的特征性損害,炎癥浸潤和腺體萎縮是次要征象。PHG常見于肝硬化,其發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān),診斷主要依賴于內(nèi)鏡檢查,多數(shù)是在肝硬化合并出血、尋找是否存在食管胃靜脈曲張、及曲張靜脈內(nèi)鏡治療過程中發(fā)現(xiàn)其改變,常規(guī)檢查依從性差,有其局限性,對癥治療是一種普遍方法,目前其有效的治療尚需進(jìn)一步研究。關(guān)注 PHG可以減少出血和肝性腦病,提高患者生活質(zhì)量。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 門脈高壓和胃黏膜血流動力學(xué)改變 門脈高壓的高動力循環(huán)使胃腸道血流量增加;其次是門脈高壓時胃血流緩慢,胃黏膜下靜脈及毛細(xì)血管阻性擴(kuò)張、淤血,使氧和營養(yǎng)物質(zhì)輸送到黏膜的時間延長,胃黏膜微循環(huán)障礙導(dǎo)致黏膜層血供減少。同時門脈高壓而使胃靜脈回流障礙,血管淤血,黏膜水腫,使胃黏膜細(xì)胞處于缺氧、缺血狀態(tài),使黏膜屏障作用減低〔1〕。日本學(xué)者 Tomikawa報道了門脈高壓病人胃黏膜表面的氧合作用減低,加重了胃黏膜的缺氧〔2〕。

1.2 胃黏膜防御機(jī)制受損 門脈高壓時胃黏膜血流動力學(xué)呈高流量低灌注改變,黏膜缺血、缺氧造成代謝紊亂,黏液生成和分泌受限;同時由于門脈高壓時黏膜受損而使H+逆彌散增加,刺激組胺、5-羥色胺釋放,加重了黏膜損害。Daisuke等發(fā)現(xiàn)在PHG大鼠胃黏膜中熱休克蛋白(HSP72)明顯降低,提示在治療中引入 HSP72有黏膜保護(hù)的重要治療意義〔3〕。

1.3 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及胃腸激素改變

1.3.1 一氧化氮(NO) NO主要由誘生型 NO合酶(iNOS)合成,通過測定胃黏膜 iNOS的高表達(dá),有學(xué)者〔4〕認(rèn)為 iNOS直接參與了 PHG的形成,產(chǎn)生大量的NO使黏膜下血管擴(kuò)張,并且損傷組織細(xì)胞。

1.3.2 前列腺素 吳斌〔5〕等研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)門靜脈壓力的增加顯著抑制了胃黏膜環(huán)氧化酶-1(COX-1)依賴的前列腺素 E2(PGE2)的合成,結(jié)果造成胃黏膜組織中死亡信號Fas和腫瘤壞死因子(TNF-α)的上調(diào),半胱氨酸蛋白酶 8(Caspase-8)和 Caspase-3活性的增加。Caspase-3的活化誘導(dǎo)了胃黏膜細(xì)胞的凋亡,結(jié)果導(dǎo)致胃黏膜的損傷。研究人員通過門 PHG的動物模型研究進(jìn)一步證實(shí),人為提高PGE2的水平,則能顯著減輕PHG的病情。

1.3.3 胃腸激素 張琪等〔6〕測定門脈高壓患者胃泌素、胰高血糖素、生長抑素的變化,認(rèn)為多種胃腸激素的改變在 PHG的形成過程中起到一定的作用。

1.4 幽門螺旋桿菌(Hp) 以前認(rèn)為門脈高壓時胃黏膜處于低氧狀態(tài),有利于 Hp的生長,從而易導(dǎo)致 PHG。王云溪〔7〕的研究表明與 PHG無必然的聯(lián)系。但合并Hp感染時會加重胃黏膜的損傷。

2 相關(guān)因素

2.1 肝功改變 Burak等〔8〕研究 PHG發(fā)生原因時認(rèn)為;PHG發(fā)生與肝功能損害程度正相關(guān),龔飛躍等觀察到門脈高壓組內(nèi)鏡下胃黏膜花斑葉征、猩紅熱征、紅斑征象、消化性潰瘍及糜爛病灶的發(fā)生率均顯著高于非門脈高壓組,且糜爛病灶發(fā)生隨肝功能 Child分級增加而增多。但也有部分學(xué)者〔9〕認(rèn)為肝功能與PHG的發(fā)生無明顯相關(guān)性。

2.2 食管靜脈曲張的程度 黃蔚等〔10〕認(rèn)為食管靜脈曲張程度與 PHG之間有相關(guān)性。食管曲張靜脈套扎、硬化后或胃底曲張靜脈硬化、組織膠治療后PHG有加重趨勢,原因是胃黏膜血流動力學(xué)改變。

2.3 門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑 蔡任軍等〔11〕發(fā)現(xiàn)門靜脈和脾靜脈的內(nèi)徑和 PHG密切相關(guān),隨著其內(nèi)徑的擴(kuò)張,PHG病情顯著加重。國內(nèi)的張曉紅〔12〕等認(rèn)為通過超聲檢測門靜脈內(nèi)徑、脾長徑、脾指數(shù)、脾靜脈內(nèi)徑、腹水、膽囊壁厚度可以預(yù)測門脈高壓性胃病。門靜脈及脾靜脈內(nèi)徑與PHG正相關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

多數(shù)患者有上腹部隱痛、飽脹、厭食等非特異性消化不良癥狀,部分病人雖有消化性潰瘍,但很少有典型消化性潰瘍的慢性、周期性、節(jié)律性上腹部疼痛病史,有些病人以上消化道出血為首發(fā)癥狀,Amico等研究發(fā)現(xiàn),13%的輕度 PHG患者及75%的重度PHG患者可發(fā)生胃出血。

4 診 斷

診斷上主要有以下幾點(diǎn):①臨床上具有肝硬化門脈高壓的臨床表現(xiàn)。②內(nèi)鏡下可見發(fā)生于胃底、胃體部位的馬賽克樣改變(MLP)或類蛇皮樣改變(SLP)。③組織學(xué)上顯示黏膜層和黏膜下層毛細(xì)血管和小靜脈擴(kuò)張而不伴有糜爛、炎癥和纖維性血栓。④影像學(xué):超聲內(nèi)鏡見胃壁增厚,門靜脈、脾靜脈增寬,或有門脈側(cè)支循環(huán)建立的證據(jù)。CT增強(qiáng)胃壁內(nèi)層延遲期強(qiáng)化,胃底黏膜呈結(jié)節(jié)樣肥厚。

5 內(nèi)鏡下分類

內(nèi)鏡是診斷 PHG最重要的輔助檢查,有關(guān)內(nèi)鏡下 PHG的分類方法有多種,較常用的有 McCormack分類、意大利內(nèi)鏡協(xié)會(NIEC)分類及 Tanoue等分類法。其中以 McCormack分類法較為實(shí)用,臨床上應(yīng)用最為廣泛。McCormack分類法其將內(nèi)鏡下 PHG所見分為輕、重兩度:①輕度:淡粉紅色樣斑點(diǎn)或猩紅熱樣疹;黏膜皺襞表面條索狀發(fā)紅;紅斑呈剝脫樣或鑲嵌圖案樣外觀,即紅斑充血斑塊,黏膜呈現(xiàn)細(xì)白網(wǎng)狀類似蛇皮樣表現(xiàn);②重度:彌散性櫻桃紅樣斑點(diǎn)或彌漫融合性出血性胃炎。NIEC認(rèn)為〔13〕內(nèi)鏡下有 4種改 變,分別是 MLP、RPL、慢性鼻竇炎(CRS)和黑棕色斑(blackbrown spots,BBS),其中 MLP分為 3級。①輕度:呈彌漫性淡紅區(qū)。②中度:淡紅區(qū)中心部有小的紅點(diǎn)。③重度:呈彌漫性發(fā)紅。RPL是指直徑 ＜1 cm、平坦?fàn)罴t點(diǎn)。CRS是指直徑 ＞2 cm、類圓形紅色突起。BBS是指形狀不規(guī)則的黑色或褐色斑點(diǎn)。 Tanoue分類法〔14〕:分為 3級:Ⅰ級:輕度發(fā)紅、黏膜充血但無馬賽克征;Ⅱ級:重度發(fā)紅、黏膜水腫呈細(xì)網(wǎng)狀圖案,有馬賽克征;Ⅲ級:在Ⅱ級基礎(chǔ)上見點(diǎn)狀出血。

6 治 療

PHG的治療原則是減輕門脈壓力,改善胃黏膜血流,其主旨是加強(qiáng)有效血流,改善胃黏膜局部微血管血液淤滯狀態(tài)。

6.1 內(nèi)科治療

6.1.1 β受體阻滯劑 該藥對 PHG治療的有效性已被廣泛認(rèn)可,國外的研究〔15〕表明其在使門脈血流下降的同時降低胃黏膜血流,并可以降低 PHG再出血率。據(jù)報道普奈洛爾對無出血史患者降低效果較好。對單用 β阻滯劑很難將門脈壓降低至能預(yù)防曲張靜脈破裂者,可聯(lián)合應(yīng)用藥物治療,如加用單硝酸異山梨酯。在另一方面 β受體阻滯劑降低血流量使肝臟再灌注減少,肝功能將受損,并有可能誘發(fā)肝性腦病。長期大劑量服用普萘洛爾還可出現(xiàn)淡漠、頭痛、惡心、眩暈、心動過緩等不良反應(yīng),研究發(fā)現(xiàn)〔16〕漢防己甲素通過抑制活化肝星狀細(xì)胞的鈣通道,抑制其收縮,間接降低門脈壓力,而無上述副作用,是很好的替代品。

6.1.2 生長抑素及其類似物 包括十四肽和八肽,通過選擇性直接作用于血管平滑肌,減少內(nèi)臟血流而降低門靜脈壓力;抑制胰高血糖素,間接阻斷血管擴(kuò)張,使內(nèi)臟血管收縮,血流量下降而降低門靜脈壓力,而無全身其他改變,優(yōu)于血管加壓素〔17〕。

6.1.3 血管加壓素及其類似物 其作用機(jī)制為收縮血管,降低血流量,常用藥物為垂體后葉素,垂體后葉素減少胃黏膜血流量,同時也降低胃黏膜血氧飽和度,其機(jī)制可能在于垂體后葉素導(dǎo)致心輸出量減少及胃腸道耗氧量增加,如同時吸氧可明顯降低垂體后葉素的副作用〔18〕。相對而言,特立加壓素是近年來人工合成的血管加壓素類似物,本身無活性,它在后者的N末端連有 3個甘氨酰基,經(jīng)體內(nèi)代謝后,隨甘氨酰基被清除而形成有活性的血管加壓素從而發(fā)揮臨床治療作用,特立加壓素較垂體后葉素降低門脈壓作用的時間更長,臨床觀察還發(fā)現(xiàn),特立加壓素應(yīng)用后心血管方面的副作用極少發(fā)生。

6.1.4 抑酸藥物 部分學(xué)者認(rèn)為 PHG時胃黏膜壁細(xì)胞數(shù)量減少、泌酸功能減退,抑酸治療對 PHG治療無效,不主張抑酸治療。而楊曉鐘等〔19〕認(rèn)為:抑酸類藥物可以提高 PHG合并出血患者胃內(nèi) pH值,減少胃內(nèi)酸性環(huán)境對凝血過程的影響,有利于止血;同時減輕了胃酸對黏膜的侵蝕,有利于黏膜的修復(fù)。周永寧〔18〕通過比較表明奧美拉唑?qū)?PHG出血的控制率與垂體后葉素相當(dāng),此結(jié)果提示胃酸對黏膜的侵蝕也是造成PHG出血的原因之一,兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高止血率。國內(nèi)的一些學(xué)者〔20〕認(rèn)為由于 H2受體拮抗劑在控制胃酸夜間分泌方面優(yōu)于質(zhì)子泵抑制劑,睡前加用H2受體阻滯劑預(yù)后效果更好。

6.1.5 胃黏膜保護(hù)劑 研究表明〔21〕瑞巴派特能刺激胃黏膜內(nèi)源性前列腺素合成,增加胃黏液糖蛋白復(fù)合物、促進(jìn)損傷部位單層上皮細(xì)胞增殖,抑制Hp誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活;抑制、清除胃部自由基,從而明顯改善胃黏膜損傷,起保護(hù)胃黏膜作用,國內(nèi)學(xué)者李琪〔22〕研究證實(shí):瑞巴派特能改善 PHG患者的臨床癥狀及胃黏膜病變。

6.2 外科及介入干預(yù) 外科手術(shù)治療如門體分流已被用于控制 PHG合并出血。介入治療如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)雖兼有手術(shù)治療和非手術(shù)治療的優(yōu)點(diǎn),但因技術(shù)及設(shè)備要求較高,而限制了其普遍推廣應(yīng)用。對于無法控制的 PHG和靜脈曲張破裂出血,可采用食管切除術(shù)和全胃切除術(shù)。肝移植可徹底治愈門脈高壓,因此對治療 PHG是有效的,但目前主要問題是供肝的缺乏和移植肝病毒性肝炎的復(fù)發(fā)〔23〕。外科及介入治療受患者肝臟功能的限制,當(dāng)前一致認(rèn)為外科分流手術(shù)或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)僅僅作為這些患者最后可被考慮的治療方法,因?yàn)槠滹L(fēng)險超過益處。

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