右旋美托咪定的抗炎作用

陳 峰 吳友平 李金寶 鄧小明 (解放軍第二軍醫大學附屬長海醫院麻醉科，上海200433)

右旋美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一種較新的鎮靜藥物，兼有鎮痛和鎮靜的作用，1999年美國食物及藥品監督管理局批準其用于ICU鎮靜。關于右旋美托咪定在麻醉和危重癥患者中應用的研究報道很多[1，2]，但近來關于右旋美托咪定對危重癥患者免疫調節的影響及其在膿毒癥患者中的研究進展很快，現就這方面研究做一綜述。

1 右旋美托咪定的藥理學特點及臨床應用

1.1 藥理學特點 右旋美托咪定是美托咪定的右旋異構體，屬咪唑類衍生物。通過激動中樞α2腎上腺能使受體亞型產生鎮靜效應。與同屬α2腎上腺素受體激動劑可樂定相比，其α2受體的選擇性更高，效價比可樂定高3倍。藍斑核是其產生抗焦慮鎮靜作用的關鍵部位。與其它鎮靜藥物不同，右旋美托咪定還具有較強的鎮痛作用。右旋美托咪定的鎮痛效應理論上是通過激動α2受體亞型起到與阿片類藥的協同作用。

右旋美托咪定起效時間大約15分鐘，持續輸注1小時達到峰濃度。具有雙相半衰期，分布半衰期大約6分鐘，消除半衰期大約2小時。右旋美托咪定具有高蛋白結合率(94%)和較大的分布容積(1.33 L/kg)。右旋美托咪定大部分由肝臟代謝，主要代謝途徑為咪定環上N直接發生葡糖苷化，細胞色素P450酶系負責氧化和還原，最后經尿、糞排除體外。

右旋美托咪定對心血管系統的影響較弱，對心肌無明顯抑制;僅有輕微的呼吸抑制作用，對通氣功能影響不大。右旋美托咪定對腦血流、腦代謝、內分泌系統等無較大影響。

1.2 臨床應用 現階段，右旋美托咪定在臨床上的應用主要是作為麻醉前用藥和用于ICU鎮靜。作為術前用藥，右旋美托咪定可以增強阿片類、靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的作用，減少術中麻醉藥用量。右旋美托咪定在ICU主要用于:①鎮靜和催眠:右旋美托咪定應用于ICU患者的優點是起效快、易于喚醒，能夠使患者在較高的BIS指數下達到一個適度的鎮靜，有利于鎮靜期間神經功能監測。在鎮靜深度方面，研究顯示右旋美托咪定與其他鎮靜藥物無明顯差異[3]。②ICU鎮痛:可減少阿片類藥物用量，單獨應用右旋美托咪定不能達到足夠的鎮痛效果，需與其它鎮痛藥合用。③預防譫妄:研究顯示，ICU患者用右旋美托咪定鎮靜，可減少譫妄的發生率[3]。

2 右旋美托咪定對機體免疫系統的調控

以往的研究注重鎮靜藥物的鎮靜和鎮痛作用，對其它器官系統的作用不明，如鎮靜藥物對免疫系統的調節作用，這在危重癥患者中很重要，因為免疫反應涉及各種危重癥。初步的研究顯示，用于危重癥患者的鎮靜藥物都對機體的免疫系統有不同的影響[4]。基本的共識是鎮靜藥物會降低機體固有免疫系統功能，阿片類藥物還可引起獲得性免疫系統抑制，但α2受體激動劑例外，研究顯示α2受體激動劑能增強固有免疫能力，表現為增強吞噬能力和細菌清除能力[5，6]。

機體的免疫系統包括固有免疫系統(非特異性免疫系統)和獲得性免疫系統(特異性免疫系統)。固有免疫系統的活化表現為受各種細胞因子調節的炎癥反應。右旋美托咪定對固有免疫系統的調節主要表現在右旋美托咪定對炎癥反應的調節。交感神經系統活性增強時，過多的兒茶酚胺刺激炎性細胞上α1或β腎上腺受體，呈現出抑制炎癥的效應。因此用交感活性抑制藥物抑制交感神經系統活性，應該可以減少感染患者交感神經活性增強的有害作用，增強炎癥反應和機體清除病原體的能力。但是，副交感神經系統過度興奮也會表現為抗炎效應。

右旋美托咪定控制交感神經活性，應表現出增強炎癥反應的能力，有趣的是，一些體外及動物在體研究顯示局部刺激α2腎上腺受體的確呈現出促炎效應，但更多的動物實驗和所有的臨床研究卻顯示出相反的抑制炎癥的效應[7-14]。可能的解釋是藥物作用于中樞神經系統的不同部位引起了不同的結果，外周α2腎上腺受體激動劑增強非特異性免疫活性，而在中樞，抗交感神經藥可通過增強相關的副交感活性來控制炎癥。因此，外周α2腎上腺受體刺激表現為促炎效應，而中樞α2腎上腺受體刺激則轉變為抗炎效應，此外，炎癥的存在也可使α2腎上腺受體刺激的雙向反應由促炎轉變為抗炎[15]。鎮靜藥物右旋美托咪定是一種選擇性中樞α2腎上腺受體激動劑，因此，右旋美托咪定對炎癥反應的調控表現為抗炎效應。

右旋美托咪定有抗炎效應，體外研究卻顯示右旋美托咪定并不影響中性粒細胞的功能[16]，臨床使用的鎮靜劑量右旋美托咪定也對體外活化的小鼠巨噬細胞炎性分子的表達無明顯影響[17]。但在體研究的結果相反，Taniguchi等[9]認為右旋美托咪定抑制炎癥反應的一個可能機制是右旋美托咪定調節巨噬細胞和單核細胞細胞因子的生成，因為他們的研究顯示內毒素血癥小鼠用右旋美托咪定能明顯抑制TNF-α和IL-6等促炎性細胞因子的生成，其它的一些研究也顯示出相似的結果[9-14]。

右旋美托咪定對機體獲得性免疫系統可能也有調節作用。有報道顯示，右旋美托咪定可能有抗凋亡作用，可能能減少淋巴細胞凋亡，這需要進一步的研究才能證明[18，19]。

3 右旋美托咪定的抗炎作用在危重病中的應用

3.1 右旋美托咪定抗炎效應對危重癥患者的益處 危重癥患者常并存嚴重的休克和感染，這類病人機體防御反應的最大特點是非特異性的炎癥反應亢進，而特異性的細胞免疫卻降低。右旋美托咪定呈現出的抗炎效應降低非特異性的炎癥反應，同時，右旋美托咪定可能能夠減少淋巴細胞凋亡，增強特異性的細胞免疫，因此在這類患者中應用右旋美托咪定鎮靜，應該有比其它鎮靜藥更好的臨床轉歸。

在重癥監護室的另一類病人是膿毒癥患者。膿毒癥是指感染引起的全身炎癥反應綜合征，免疫反應使膿毒癥患者存在兩種相對應的炎癥狀態的相互作用。膿毒癥的早期階段，表現為系統性全身炎癥反應綜合征，以過度的促炎性細胞介質釋放入血為特征。膿毒癥后期則出現代償性的抗炎反應綜合征及以T細胞反應低下或無反應和T細胞大量凋亡為特征的免疫抑制狀態。因此膿毒癥的預后不僅與各種感染相關，也取決于機體的炎癥反應程度。如果能控制膿毒癥早期促炎性細胞介質的生成，降低過度炎性反應對機體造成的傷害，則能避免膿毒癥后期大量抗炎性細胞介質產生，阻斷膿毒癥病程進展，對膿毒癥患者的預后應該有較大的益處。對嚴重膿毒癥患者進行免疫調節治療也是指南的推薦意見。

3.2 右旋美托咪定抗炎效應的動物研究 Taniguchi等[9]于2004年最早在動物體內研究了右旋美托咪定的抗炎效應及對內毒素誘導休克大鼠的作用。該研究結果顯示，右旋美托咪定能降低內毒素休克大鼠死亡率;內毒素誘導休克加用右旋美托咪定與不用右旋美托咪定相比，血漿促炎性細胞因子濃度和肺組織中性粒細胞明顯降低。于是他們提出右旋美托咪定能抑制炎癥反應。此研究小組隨后在2008年又研究了右旋美托咪定產生上述效應的時間和劑量依賴性[10]。結果顯示注射內毒素8小時后大鼠鼠死亡率和血漿細胞因子水平都呈現與時間和劑量相關的改變，右旋美托咪定大劑量和早期治療能明顯減少血漿促炎性細胞因子生成和降低大鼠死亡率。此研究提示，右旋美托咪定是危重癥患者鎮靜的有效藥物。

Qiao等[11]用大鼠盲腸結扎穿孔(cecal ligation and puncture，CLP)模型復制嚴重膿毒癥，在行CLP前分別用生理鹽水、咪達唑侖或右旋美托咪定處理，結果顯示兩種鎮靜藥物與生理鹽水對照相比，都能明顯降低大鼠CLP后24小時死亡率;兩種鎮靜藥物都能降低TNF-α水平，但IL-6水平只在右旋美托咪定組下降，雖然并未達到統計學上的意義;只有右旋美托咪定組存在與凋亡相關的脾臟caspase-3表達下降。他們的結果顯示兩種鎮靜藥物都能改善嚴重膿毒癥大鼠的早期預后，用右旋美托咪定的更多益處在于能降低血漿IL-6水平和可能減少免疫細胞凋亡。Hofer[12]在小鼠CLP膿毒癥模型上研究了同是中樞α2腎上腺受體激動劑的可樂定或右旋美托咪定對小鼠死亡率的影響。結果顯示，CLP前和CLP后給鎮靜藥物的小鼠組與在CLP前給生理鹽水但在CLP后給鎮靜藥物的小鼠組或假手術組相比，能明顯降低小鼠死亡率和減少促炎介質的生成，該研究的另外一個結果還認為鎮靜藥物降低小鼠死亡率與降壓效應無關，因為對照組的血壓更低。

國內楊能力等[20]證實右旋美托咪定對大鼠腦外傷后炎癥反應有干預作用。對采用自由落體硬膜外撞擊法建立局灶重度腦創傷模型的大鼠，右旋美托咪定治療能明顯降低傷后血清炎癥因子TNF-α和IL-6水平，對大鼠腦外傷后早期有神經保護作用。

3.3 右旋美托咪定抗炎效應的臨床研究 動物研究顯示右旋美托咪定的抗炎效應能改善危重癥的預后，臨床研究也顯示出相似的結果。Memis等[13]比較了苯二氮卓類藥物咪唑安定與右旋美托咪定對危重癥患者炎癥反應的不同效應。同動物研究結果一樣，他們的研究也顯示右旋美托咪定能調節促炎性細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的生成，表現出抗炎效應，而咪達唑侖沒有此效應。他們還觀察了兩種鎮靜藥物對患者胃腸粘膜內pH的影響，但沒有得到有差異的結果。結論認為，膿毒癥患者鎮靜時，選用右旋美托咪定能夠預防炎性反應。在 Memis[21]進行的另一項研究中，比較了右旋美托咪定與異丙酚對危重癥患者肝功能的影響，此研究通過兩種藥物對肝血流的效應來間接反應對肝功能的影響，結果顯示兩種藥物對危重癥休克患者的肝血流都無明顯影響。

Tasdogan等[14]研究了腸梗阻術后入住ICU的膿毒癥病人。結果顯示接受右旋美托咪定或異丙酚鎮靜的兩組患者血生化和血流動力學參數無明顯差異，但所有促炎性細胞因子和腹內壓在右旋美托咪定組都比異丙酚組低。腹內壓增加嚴重影響生理功能，在危重癥患者中，尤其是胃腸手術后病人，常伴有腹內壓增加，嚴重者可產生急性腹腔間隔綜合征，與危重癥患者的不良預后相關。此研究證實，用右旋美托咪定鎮靜與異丙酚相比，能降低腹內壓的增加，是這類患者ICU鎮靜的較好選擇。該研究再次從臨床上證實右旋美托咪定的抗炎效應。

總之，右旋美托咪定通過減少炎性細胞促炎性細胞因子的生成，表現出一種抑制炎癥反應的效應，同時在鎮靜效果及副反應方面與其他鎮靜藥物如異丙酚或苯二氮唑類藥物無明顯差異，其它的一些研究還顯示出危重癥患者尤其是膿毒癥患者選用右旋美托咪定鎮靜的一些優點，如 Pandharipande 等[22，23]研究發現右旋美托咪定用于膿毒癥患者鎮靜，較其它鎮靜藥物能減少大腦功能障礙的可能性，較少機械通氣時間，甚至能增加生存率。因此右旋美托咪定可作為危重癥患者尤其是膿毒癥患者鎮靜的首選藥物。盡管如此，尚無右旋美托咪定對危重癥病人死亡率影響的臨床研究。

4 總結

作為一種新型的ICU鎮靜藥物，右旋美托咪定的抗炎效應近年來受到越來越多的重視，目前在實驗室和臨床已證實右旋美托咪定可通過抑制炎癥反應，對危重癥患者，尤其是膿毒癥患者的預后產生積極影響。當前的研究只是推測右旋美托咪定的抗炎效應是通過減少細胞因子的生成達到的，其具體作用機制及是否還有其它環節參與抗炎還不明確，需要更多的研究證據。相信隨著對右旋美托咪定抗炎機制的深入了解，其相應的臨床價值會逐漸體現出來。

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