肥胖相關(guān)性腎病發(fā)病機制的研究進展

倉艷琴 彭 艾

(同濟大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院，上海 200062)

隨著經(jīng)濟增長和生活方式的改變，各種族兒童、成人肥胖癥的發(fā)病率均逐漸升高〔1〕。我國直到1992年，成人肥胖患病率尚不足3%。然而，2002年的流行病學(xué)資料估計，我國超重人群至少2億，肥胖患者約達3 000萬～4 000萬〔2〕。由于肥胖患者更易罹患高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、骨質(zhì)疏松、睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)、乳腺癌和消化道腫瘤等多種疾病，因此，肥胖已成為我國公共衛(wèi)生的新挑戰(zhàn)。深入研究肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，進而加以有效防治具有重要的意義。

早在1974年Weisinger〔3〕等就發(fā)現(xiàn)嚴重肥胖病人可伴有大量的蛋白尿。但是，多年來對肥胖的研究主要集中在流行病學(xué)調(diào)查研究上，而對于肥胖與腎臟病變的相關(guān)關(guān)系并未引起重視。真正開始認識肥胖相關(guān)性腎臟損害，即肥胖相關(guān)性腎病(Obesity-related glomerulopathy，ORG)，還是近年來的事。因此，國內(nèi)、外對于ORG患者的臨床特征、實驗室檢查、病理改變和疾病的轉(zhuǎn)歸以及肥胖所致腎臟損害的機制認識還很少，許多問題還很不清楚。本文就ORG患者的臨床特征和肥胖相關(guān)性腎病發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

1 肥胖與腎臟

1.1 肥胖的定義 根據(jù)體重指數(shù)(body mass index，BMI)即體重(kg)與身高(m)2之比來診斷肥胖。西方根據(jù)BMI將肥胖分為3級〔1〕:Ⅰ級肥胖 BMI 30.0 ～34.9 kg/m2，Ⅱ級肥胖 BMI 35.0～39.9 kg/m2，Ⅲ級肥胖(又稱病理性肥胖)BMI≥40 kg/m2。以往對亞洲人群的肥胖定義為 BMI 23.0～24.9 kg/m2為超重，≥25 kg/m2為肥胖。新的研究資料表明國人BMI≥28 kg/m2定義為肥胖癥〔4〕。

1.2 肥胖與腎臟損傷的關(guān)系 Praga等〔5〕觀察了73例單側(cè)腎切除患者腎臟功能的變化。經(jīng)25年長期隨訪，14例手術(shù)時BMI≥30 kg/m2的患者中13例出現(xiàn)蛋白尿和腎功能不全，而59例BMI＜30 kg/m2的患者中僅有7例發(fā)生蛋白尿及腎功能不全。Bonnet等〔6〕報道了162例IgA腎病患者20年長期的隨訪，同樣發(fā)現(xiàn)腎活檢時肥胖(BMI≥25 kg/m2)的患者有更嚴重的腎組織病理改變和更顯著的腎功能惡化。這兩組長期隨訪臨床研究證實了肥胖在腎臟損傷中的致病作用。

2 ORG的流行病學(xué)特點

Rorbert等〔7〕報道257例肥胖患者中僅4例伴有明顯的蛋白尿，而Neeraja等〔8〕分析1986～2000年間6 818例腎活檢資料，發(fā)現(xiàn)ORG的發(fā)病率從0.2%增加到2%，上升了10倍。陳慧梅等〔9〕回顧性分析2002年2月至2006年11月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所經(jīng)腎活檢確診的ORG比例在研究觀察的5年間由0.62%上升至1.0%(P＜0.05)。顯然ORG隨肥胖發(fā)病率逐漸增高而增加確是不爭的事實。ORG發(fā)病有種族差異。高加索人群發(fā)生率最高，其次為非洲裔美國人、西班牙裔人。

3 臨床特征

ORG患者通常起病隱匿，無年齡發(fā)病特征。早期可出現(xiàn)微量白蛋白尿，病情進展?jié)u出現(xiàn)以中分子蛋白尿為主的蛋白尿。典型病例臨床表現(xiàn)為腎病性蛋白尿或非腎病性蛋白尿，部分患者(14%)可合并鏡下血尿。ORG患者可緩慢進展至終末期腎衰(ESRD)。ORG患者雖可有大量的蛋白尿，但是這些患者并無明顯的水腫和低蛋白血癥，而且白球比值往往增高。ORG患者常伴有高血紅蛋白血癥和網(wǎng)織紅細胞增高。ORG患者亦常伴有胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥和血尿酸增高。除此以外，ORG患者還伴有脂肪肝的高發(fā)病率并可伴發(fā)糖尿病、高血壓、SAS。腎小球體積增大伴FSGS患者與單純腎小球體積增大患者相比，臨床表現(xiàn)無明顯差異。與特發(fā)性FSGS患者相比，ORG發(fā)病年齡較大，較少進展至ESRD，雖然有大量蛋白尿，但水腫、低蛋白血癥發(fā)生率較低，血膽固醇水平、蛋白尿嚴重程度低于特發(fā)性 FSGS 患者〔8，10〕。

4 腎臟病理改變

ORG的形態(tài)學(xué)改變并不具有特征性改變，表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球體積增大(Obesity-associated FSGSwith glomerulomegaly，O-FSGS)或僅表現(xiàn)腎小球體積增大(Obesity-related glomerulomegaly alone，O-GM)〔8〕。部分患者可呈現(xiàn)輕度腎小球系膜硬化等局灶性“糖尿病腎病樣”改變〔8，11〕。雖然 OFSGS與特發(fā)性FSGS(idiopathic focal segemental glomeruloschrosis，I-FSGS)均可呈現(xiàn)“經(jīng)典型”FSGS的組織學(xué)特征，但O-FSGS有更低的節(jié)段硬化腎小球比例、更明顯的腎小球體積增大和血管病變。而且O-FSGS病變并不好發(fā)于皮髓交界處〔12〕。O-GM光鏡特點主要表現(xiàn)為腎小球肥大無球性或節(jié)段性腎小球硬化，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化和小動脈病變均較O-FSGS輕。約20%的ORG患者有球旁器肥大但半數(shù)患者卻無高血壓。免疫熒光染色顯示:最常見IgM和C3呈顆粒樣沉積在腎小球血管袢或系膜區(qū)。電鏡可見足細胞腫大、肥大和足突融合等改變〔10〕。足突融合的程度較I-FSGS輕。陳慧梅等〔13〕借助足細胞特定標(biāo)志物WT1熒光染色準確計數(shù)腎小球內(nèi)足細胞的數(shù)目，通過Weibel-Gomez方法計算腎小球內(nèi)足細胞的絕對數(shù)目和相對密度，證實了ORG患者的足細胞損傷存在足細胞相對密度下降和絕對數(shù)目減少兩種損傷形式;而后者一定程度上提示腎臟損傷向不可逆方向發(fā)展。

5 發(fā)病機制

肥胖所致腎臟損傷的機制目前尚不完全清楚。ORG患者有其獨特的臨床和病理特征，其疾病過程以及治療手段和預(yù)后與常見的慢性腎臟疾病不盡相同，O-FSGS與I-FSGS病理改變的不同均提示其發(fā)病機制亦有自己的特點。肥胖患者伴有腎臟的高灌注、高濾過和腎血漿流量的增加，腎小球體積的肥大和FSGS樣改變，還伴有一系列神經(jīng)體液因子的改變。進一步闡明這些腎臟功能和結(jié)構(gòu)以及內(nèi)分泌改變之間內(nèi)在的聯(lián)系對于揭示ORG的發(fā)病機制有重要意義。

5.1 腎臟血流動力學(xué)改變 非肥胖患者在因腎實質(zhì)減少引起的腎小球體積增大的一類疾病如:反流性腎病、孤立腎、先天性腎發(fā)育不良等伴有高濾過的情況下常可見到腎臟FSGS病變〔14〕。尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖患者腎臟重量較非肥胖患者重，病理示腎小球的體積增大。Chagnac等〔15〕研究了顯著肥胖的非糖尿病患者的腎臟血流動力學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖患者不僅伴有尿白蛋白排泄率、血漿胰島素和平均動脈壓的增高，而且與非肥胖健康對照人群比較，腎小球濾過率(GFR)和腎血漿流量分別增加了31%及51%，導(dǎo)致腎小球濾過分數(shù)增高。Jeffrey等〔16〕近來觀察了高脂飲食家犬的早期腎小球功能和結(jié)構(gòu)的改變，果發(fā)現(xiàn):在7～9 w后，與對照組比較，高脂飲食組家犬不僅體重和腎臟重量以及GFR、腎血漿流量和平均動脈壓的顯著增加導(dǎo)致高濾過，而且伴有腎素活性和胰島素水平的增加。腎組織學(xué)改變示:腎小球肥大，Bowma氏囊和腎小管基底膜增厚。更重要的是腎小球轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)也增加。其他動物實驗的結(jié)果證實，高脂飲食能夠明顯增加心率和心輸出量，隨著體重的增加，非脂肪組織(心臟、腎臟、胃腸道、肌肉)的血流量明顯平行增加〔17〕。這些臨床和實驗證據(jù)均提示腎臟高濾過參與了DRG腎小球體積肥大和FSGS的形成。

5.2 胰島素抵抗 肥胖患者多伴有胰島素抵抗征候群〔18〕，臨床上突出表現(xiàn)為游離脂肪酸增加，高胰島素血癥，脂肪代謝異常，內(nèi)皮細胞功能紊亂，高尿酸血癥以及皮質(zhì)激素水平異常。胰島素能刺激多種細胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF)-1和IGF-2，進一步加重了腎小球肥大的發(fā)生。在高胰島素血癥的刺激下，肝臟脂蛋白合成增加，出現(xiàn)高脂血癥。胰島素還能直接通過增加腎小管對尿酸的重吸收，從而導(dǎo)致高尿酸血癥加重腎臟損傷。高胰島素血癥在導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的同時，刺激內(nèi)皮細胞纖溶酶原活化抑制劑(PAI-1)的產(chǎn)生，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，加重血管病變〔17〕。急性實驗表明高胰島素血癥同樣能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、增加遠端小管鈉離子的重吸收以及誘發(fā)血管平滑肌細胞肥大從而升高血壓;但長期的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，腎臟以及SNS的病理生理改變均提示胰島素抵抗而非高胰島素血癥導(dǎo)致了高血壓的發(fā)生〔18，19〕。Fujiwara 等〔20〕觀察了胰島素抵抗在雌性Wistar肥胖大鼠部分腎切除模型中的作用，給予胰島素增敏劑troglitazone能夠戲劇性地降低血清胰島素的水平，相應(yīng)地顯著減低蛋白尿。其機制與胰島素誘導(dǎo)血管擴張，損傷了入球動脈肌原性的自身調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致腎小球跨膜壓的增高和高濾過的形成有關(guān)。

5.3 高瘦素血癥 瘦素是由脂肪細胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，其主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪含量、能量代謝平衡。明顯肥胖的患者體內(nèi)血清瘦素水平明顯增高，這些患者增高的水平往往和胰島素抵抗的水平相平行，并與FSGS的形成有關(guān)。瘦素影響腎臟生長和纖維化的過程。腎小球內(nèi)皮細胞有高親和力瘦素受體(Ob-Ra型)的表達。動物實驗證實重組的瘦素刺激腎小球內(nèi)皮細胞增生，增加腎小球轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和IV型膠原mRNA表達。AⅡ與瘦素對此過程起協(xié)同作用〔21〕。瘦素還能促進db/db小鼠腎小球系膜細胞糖攝入，刺激TGF-βⅡ型受體和α1膠原的表達，導(dǎo)致系膜細胞外基質(zhì)蛋白的增加而與FSGS的形成顯著相關(guān)〔22〕。瘦素獨立于TGF-β刺激系膜細胞的增殖和膠原的產(chǎn)生，提示瘦素與TGF-β誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生有不同的機制。瘦素尚能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激，腎臟局部氧自由基增多可以刺激腎小球系膜細胞、小管間質(zhì)細胞和基質(zhì)成分的表達，從而導(dǎo)致硬化性病變的發(fā)生。由于腎臟是清除瘦素的主要器官，腎小球硬化帶來的腎單位減少必然加重瘦素對腎臟的損害。究竟瘦素在肥胖所致腎損傷中起什么作用尚待進一步研究。

5.4 脂質(zhì)代謝 高脂血癥是肥胖相關(guān)性FSGS的病因〔23〕。肥胖患者通常伴有明顯的脂質(zhì)代謝異常，以高甘油三酯血癥、LDL升高、HDL降低為特征。Verani等〔24〕經(jīng)尸檢證實肥胖伴有FSGS患者不僅有更高的血脂水平，而且相應(yīng)地腎小管上皮細胞還伴有明顯的脂質(zhì)沉積。高脂血癥不僅可以通過作用腎小球系膜細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體，增加巨噬細胞趨化因子的釋放和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。巨噬細胞釋放活性氧分子氧化LDL，它被巨噬細胞和系膜細胞吞噬后，轉(zhuǎn)化為泡沫細胞。泡沫細胞可以釋放多種炎癥因子，促進系膜基質(zhì)的產(chǎn)生，從而參與腎小球硬化的發(fā)生。LDL和氧化的LDL影響了腎臟局部前列腺素和血栓素的動態(tài)平衡，從而影響了腎小球血流動力學(xué)、GFR和血管通透性，間接參與了FSGS的形成。脂質(zhì)使內(nèi)皮細胞功能障礙、血管張力改變，增高腎小球壓力，進一步增加系膜細胞的功能紊亂〔25〕。此外，高脂血癥對足突細胞有直接毒性作用，這些因素共同作用，最終導(dǎo)致FSGS樣病變的形成〔26〕。因此，高脂血癥是肥胖相關(guān)性FSGS的病因。

5.5 交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的激活 血壓正常的肥胖患者存在明顯交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。參與介導(dǎo)肥胖患者交感神經(jīng)活化的機制包括〔27〕:①高胰島素血癥;②脂肪酸增多;③血管緊張素Ⅱ;④中樞神經(jīng)化學(xué)感受器敏感性增加;⑤壓力反射敏感性損傷;⑥高瘦素血癥。由于血漿瘦素可透過血腦屏障與下丘腦的瘦素受體結(jié)合，通過刺激交感神經(jīng)的興奮而參與食物攝入和能量消耗的平衡調(diào)節(jié);瘦素還可增加促甲狀腺素的合成和釋放，因此瘦素在ORG的發(fā)病中可能有重要的作用。此外，肥胖患者常合并睡眠呼吸暫停綜合征。肥胖相關(guān)性睡眠呼吸暫停綜合征患者可出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及全身靜脈壓升高。即使沒有明顯睡眠呼吸暫停，因睡眠呼吸異常導(dǎo)致缺氧也可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，改變交感神經(jīng)支配的出球動脈張力，引起腎小球毛細血管血流動力學(xué)障礙〔8，28〕。

5.6 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活化 盡管伴有明顯的水、鈉潴留，肥胖患者仍有RAS的過度活化。許多因素參與肥胖患者RAS活化。肥胖時髓袢重吸收鈉增加是RAS活化的重要原因〔26〕。此外，瘦素水平增高、高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活也可以活化RAS〔27，28〕。活化的RAS系統(tǒng)帶來血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生增加。Noda等〔29〕觀察血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑(ATR1)和血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑(AECI)對伴高胰島素血癥、高脂血癥和明顯腎臟損傷的Wistar-Kyoto和Zucker大鼠肥胖模型腎損傷的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不影響肌酐清除率和血壓的情況下，ATR1和ACEI均可顯著減少蛋白尿和腎小球的損傷。但是對高血糖和高胰島素水平無影響。這個結(jié)果表明，AⅡ參與了肥胖所致腎損傷的進展和惡化，其機制與降低腎小球灌注壓和改善滲透選擇性有關(guān)。

5.7 肥胖所致的腎臟結(jié)構(gòu)改變 肥胖的腎臟幾乎被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪滲入腎竇，理論上講，這兩者構(gòu)成了對腎臟的機械壓力。同時腎髓質(zhì)的組織病理學(xué)也發(fā)生了相應(yīng)的改變，間質(zhì)細胞浸潤增多、細胞外基質(zhì)增多，進一步加重了對腎組織的壓力，從而導(dǎo)致間質(zhì)血管受壓及間質(zhì)流體靜壓增高。腎髓質(zhì)血流量減少和腎小管內(nèi)流速減慢直接造成了鈉重吸收增加，細胞外液擴張及血壓升高。而升高的血壓通過增加腎髓質(zhì)血流量而重新達到鈉平衡。由于重吸收增加的部位主要在髓袢，因此也就解釋了肥胖患者容量擴張狀態(tài)下RAS的激活。腎髓質(zhì)的改變詮釋了肥胖、腹部脂肪堆積造成的持續(xù)小管重吸收增加和高血壓的原因〔17，27，28〕。

5.8 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) 在正常情況下，飼養(yǎng)10～20 w后，肥胖型db/db小鼠將出現(xiàn)顯著的蛋白尿和彌漫性腎小球硬化。Ziyadeh等〔30〕發(fā)現(xiàn):db/db小鼠給予TGF-β單克隆抗體可以顯著降低血漿TGF-β的水平，阻止腎臟Ⅳ型膠原和fibronectin的過度表達，完全阻斷肌酐清除率的下降。與非治療組db/db鼠相比，其系膜基質(zhì)無明顯增寬。Riser等〔31〕采用體外系膜細胞培養(yǎng)技術(shù)證明TGF-β可刺激組織連接生長因子的表達，該作用可被TGF-β單克隆抗體阻斷。這些證據(jù)表明，TGF-β介導(dǎo)了肥胖型db/db小鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。

5.9 雌激素 Stevenson等〔32〕發(fā)現(xiàn):與雄性Zucker肥胖大鼠相比，雌性大鼠有更嚴重的腎臟損傷。卵巢切除大鼠，蛋白尿和腎小球硬化顯著減輕，隨后給予雌激素治療又可明顯加重蛋白尿和腎小球硬化的形成，同時伴有血液極低密度脂蛋白、甘油三酯和膽固醇水平增高。增高的脂質(zhì)進而沉積在腎小球，其中主要成分是 ApoA-Ⅳ和 ApoB。沉積的脂質(zhì)可刺激腎小球desmin和I型膠原的表達。這些與雌激素相關(guān)的特異性脂蛋白的沉積很可能是肥胖相關(guān)性腎損傷早期腎小球細胞增生和細胞外基質(zhì)成分改變的機制。Kambham〔8〕分析了經(jīng)腎活檢確診的ORG患者71例，發(fā)現(xiàn)男性病人的發(fā)病率比女性高1.6倍，這與動物實驗的結(jié)果并不一致。

5.10 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)ORG患者腎臟包膜下以及腎門部的脂肪組織均明顯增多，同時這些患者伴有腎小球體積增大，細胞浸潤和細胞外基質(zhì)增多和陣發(fā)性呼吸睡眠暫停綜合征的存在，這些改變均可影響腎臟的供血，導(dǎo)致腎組織缺氧。腎組織缺氧進而刺激VEGF。血管VEGF是已知最強的血管通透因子。血液和腎臟局部血管內(nèi)皮細胞生長因子的增加可引起腎小球基底膜的通透性增加，引起蛋白尿。我們采用免疫組化的方法觀察VEGF在腎臟的表達，發(fā)現(xiàn)VEGF存在異常的分布。陣發(fā)性呼吸睡眠暫停綜合征的患者血液VEGF水平增高〔33〕。ORG患者常伴血紅蛋白增高。動物實驗示:應(yīng)用VEGF單克隆抗體可防止糖尿病大鼠腎小球體積增大〔34〕。用VEGF單克隆抗體對db/db肥胖小鼠進行2個月的治療，與安慰劑治療組相比，腎臟重量、腎小球體積、基底膜厚度、尿白蛋白量都有下降。這些臨床和實驗證據(jù)均提示VEGF參與了ORG的發(fā)病和進展。與此觀點完全相反，Eremina等〔35〕通過選擇性敲除小鼠腎小球足突細胞VEGF基因后發(fā)現(xiàn)腎小球毛細血管形成明顯受損，證明了足突細胞分泌的VEGF對保持毛細血管的完整性有重要作用。由于腎臟微血管數(shù)量的減少與腎臟纖維化的進展明顯相關(guān)，VEGF具有顯著的促血管生成作用，因此VEGF很可能對腎臟有保護作用。因此，VEGF對腎臟的作用在同一疾病的不同階段可能有不同的意義。

綜上所述，ORG的發(fā)病率正逐漸增高;ORG患者有其相對獨特的臨床和病理特征。雖然臨床研究中發(fā)現(xiàn)了上述的相關(guān)因素，但ORG確切的發(fā)病機制尚不完全清楚。由于ORG與特發(fā)性FSGS的臨床及病理表現(xiàn)重疊，腎臟科醫(yī)師需加強對這類疾病的認識，以提高對這類疾病的診斷治療水平。

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