醫療途徑中增塑劑DEHP的溶出及其安全性研究概況

陳琳，錢青，張吉吉，張恩娟（第三軍醫大學新橋醫院藥劑科，重慶市400037）

臺灣日前出現了在食品添加物“起云劑”中加入有害健康的增塑劑（塑化劑）的事件，受這一事件牽連的廠商接近200家，全臺可能受污染產品近500種，此次污染事件規模之大為歷史罕見，被稱為臺灣版的“三聚氰胺事件”。增塑劑一般用在塑料加工中增加其柔韌性，應用最多的增塑劑是鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP），在塑料里的含量可達40%～50%。動物實驗研究表明，DEHP具有廣泛的不良反應，明顯表現為肝臟毒性和睪丸萎縮[1，2]?！芭_灣塑化劑事件”中DEHP是通過胃腸道吸收后對人體產生不良影響，而醫療器材中溶出的DEHP，因為其能直接進入人體血液、器官和組織，相對于胃腸道吸收可能對患者帶來更嚴重的危害，因此，應高度重視醫療途徑中DEHP的溶出及其安全性問題。本文擬就此作一探討。

1 DEHP的理化性質

DEHP是一種鄰苯二甲酸酯類化合物，為塑料制品添加物的一種。在美國，約有97%的DEHP被用作聚氯乙烯（PVC）塑料的增塑劑；在歐盟，所有鄰苯二甲酸酯類增塑劑的使用中，DEHP的使用占了一半。DEHP的分子式為C24H38O4，常溫常壓下是一種無色無味的液體，沸點386.9℃，熔點－55℃，相對密度0.986（水＝1），溶解度＜0.01%（水）。

2 DEHP的毒性作用

DEHP廣泛存在于環境中（土壤、水、醫療器材、包裝材料等），且具有雌激素樣作用，被稱為環境激素，影響機體正常激素的分泌，其毒性作用為慢性、累積性，在最大毒性劑量以內，隨著量的增加，毒性作用的大小累積增加。DEHP的急性毒性輕微，標準實驗動物通過多種途徑（如經口或經局部注射）接受這種化合物的半數致死量范圍為14～50 g·kg－1，而靜脈注射的半數致死量很低，為200 mg·kg－1[3]。部分DEHP會在24 h內經由尿液或糞便排出體外，而DEHP的主要代謝產物鄰苯二甲酸單乙基己酯（MEHP）則會在人體組織中長期蓄積，生物蓄積時間可長達6個月。研究表明，MEHP及其次級代謝產物（鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羥基己基）酯、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯、鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯）可使機體對其產生免疫應答，可能是最終的代謝毒物[4]。

DEHP的慢性毒性主要表現在對生殖系統、血液系統的影響以及肝臟毒性。DEHP對雄性生殖系統的影響主要表現為睪丸毒性，可致睪丸萎縮、隱睪癥、睪酮水平降低、生殖細胞喪失、曲細精管變性、生殖道畸形等[5，6]，有報道DEHP及其代謝產物MEHP對子宮、卵巢也有毒性作用[7]；DEHP對血液系統的影響包括血紅蛋白含量下降、紅細胞壓積減小、增加血小板的黏附和聚集、成為潛在的補體激活劑等；有研究表明，一定濃度的DEHP可對動物肝臟細胞膜脂、細胞中的DNA和蛋白質造成氧化損傷，高濃度的DEHP甚至可以造成細胞死亡，說明DEHP能通過氧化損傷途徑對大鼠肝臟細胞造成損傷[8]。目前，有關DEHP遺傳毒性的機制研究尚無定論。盡管一些研究結果表明DEHP本身就是一種誘突劑，但因其文獻報道有限，且結果不明確，故國內、外大多數學者傾向于DEHP通過一些間接機制誘發遺傳物質的損傷。

3 DEHP的溶出及體內藥動學

DEHP是脂溶性的，不以共價鍵結合于PVC分子上，易從塑料中溶出，其溶出量與接觸液體的脂質成分、接觸時間、溫度、機械振蕩條件等有關。DEHP可經胃腸道、肺和皮膚吸收，通常以胃腸道為主要吸收途徑，DEHP進入胃腸道后，受胰腺酶和腸道內一些酶的作用，大部分迅速由雙酯轉化為單酯（即MEHP），然后被吸收。DEHP及其代謝產物主要分布在血液、肝臟、腎臟、胃腸道及脂肪組織，其中在大鼠的睪丸組織中的濃度相對較高[9]。DEHP和MEHP吸收后很快分布至血液，再分布至相關組織和器官。當食物中含少量的DEHP（0.64 mg·kg－1）時，DEHP在人體內吸收和分布期持續約4～8 h。DEHP進入體內的第一步就是水解為單酯系列，經口給藥后這一步主要在胃腸道進行，但在肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸中都可將其水解為MEHP，MEHP在體內進一步代謝，生成親水的葡糖苷酸結合物排出體外，約占65%～99%。排泄途徑包括尿、糞便、呼吸和汗液，消除半衰期的估計值為12～24 h。

4 醫療途徑中人體的DEHP攝入量及耐受攝入量

目前常用的醫用塑料主要是聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、高密度聚乙烯（HDPE）、PVC，其中需要增塑劑的主要是PVC及其共聚物，約80%的增塑劑用于PVC。而醫用塑料大多是PVC，主要用于血袋、靜脈輸液袋、輸血器、輸液器、腸道和腸道外營養袋、腹膜透析袋、鼻飼管、體外循環管路、體外膜式氧合器和血液透析管路，患者在接觸PVC醫用塑料時，DEHP便可能溶出而產生危害。

在醫療途徑中與DEHP接觸的風險等級，取決于攝入量（病程種類、頻率和周期）和個體敏感性。男性胎兒、男性新生兒和青春期男性可認為是高危群體。

對DEHP攝入量的安全性評價采用患者治療過程中對DEHP的耐受攝入量（TI）進行比較分析，以確定患者攝入DEHP的安全指數。TI是指某種化合物在一定時間內接觸而沒有出現不良反應的劑量。人類注射DEHP的TI估計值為0.6 mg·kg－1·d－1，當DEHP 的TI與人體攝入量的比值小于1時，表示人體攝入量超過DEHP的TI。不同醫療途徑中人體攝入DEHP的量不同，有些超過了TI值，可能對人體產生危害。

4.1 靜脈輸注一般溶液及需要媒介物助溶的藥物

PVC輸液袋和輸液器在臨床中使用廣泛，用其輸注生理鹽水、葡萄糖溶液、復方氯化鈉溶液時成人（體重70 kg）攝入DEHP的量為0.005 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為120；新生兒（體重4 kg）攝入DEHP的量為0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為20，因此成人及新生兒在輸注一般溶液時攝入DEHP的量很小，幾乎沒有危害。但在輸注一些含有助溶劑的藥品如紫杉醇時，溶出進入人體的DEHP就不能忽略不計。本實驗室用PVC輸液器輸注紫杉醇注射液，3 h滴完，收集流出液，測得DEHP的溶出總量為8 037.4μg[10]。紫杉醇注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油，其為表面活性劑，能夠溶解PVC輸液器中的DEHP。本實驗室還對注射劑中常用的5種表面活性劑對DEHP的溶出能力進行試驗[11]，結果表明吐溫-80＞吐溫-40＞吐溫-20＞聚氧乙烯蓖麻油＞卵磷脂，提示在輸注含有表面活性劑的注射劑時應選擇不含DEHP的輸液器。

4.2 全靜脈營養[12]

成人及新生兒全靜脈營養輸注不含脂質的物質時，攝入DEHP的量為0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為20；輸注含脂質的物質時，成人攝入DEHP的量為0.13 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值約為4.62，新生兒攝入量為2.5 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值約為0.24。因此，新生兒接受全靜脈營養含有脂質的物質時會增加DEHP介導的不良反應的風險。

4.3 腸道營養

腸道營養中的脂質物質能促進PVC袋和管道溶出較多的DEHP，成人及新生兒攝入量為0.14 mg·kg－1·d－1，而DEHP的口服TI為0.04 mg·kg－1·d－1，因此腸道營養時人體攝入的DEHP量約是TI值的3.5倍，應注意相關不良反應風險。

4.4 輸血、體外心肺循環

外傷、化療和鐮狀貧血、凝血障礙患者需輸血治療時，成人攝入DEHP的量分別為8.5、0.09、0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.07、6.67、20；新生兒換血及加護病房的新生兒輸血時攝入DEHP的量分別為22.6、0.3 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.03、2；體外心肺循環成人及新生兒攝入DEHP的量分別為3.0、14 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.2、0.04。提示成人外傷患者需大量輸血、新生兒換血治療以及成人和新生兒體外心肺循環時攝入DEHP的量超過了TI值，因此這些患者可能會處在DEHP介導的不良反應的高風險中。

4.5 冠狀動脈繞道、人工心臟移植等

成人冠狀動脈繞道、心臟移植、人工心臟移植時攝入DEHP的量分別為1、0.3、2.4 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.6、2、0.25，提示冠狀動脈繞道及人工心臟移植時DEHP攝入量超過了TI值，應注意其引起不良反應的風險。

4.6 血液透析、腹膜透析

成人血液透析攝入DEHP的量為0.36 mg·kg－1·d－1，腹膜透析時小于0.01 mg·kg－1·d－1，均未超過TI值，不會對患者造成不良影響。

5 目前國際上對含DEHP醫療器材的規定

美國、歐盟、加拿大、日本、英國等國家目前均未禁用含DEHP的醫療器材，也未制定DEHP含量或溶出量的強制性標準。歐盟對此類產品的規定為，用于輸送或儲存藥品、血液或其他物質的醫療器材如內含致癌性、突變性、生殖毒性的鄰苯二甲酸酯類，產品必須進行標示，且針對兒童、懷孕或哺乳婦女等特殊群體，廠家應在使用說明書中注明殘余風險及適當警告措施；鼓勵塑料醫療器材制造商改變制造方法，更換增塑劑。目前，不含DEHP的PVC醫療器材所采用的增塑劑包括偏苯三酸三辛酯（TOTM）、乙酰三正丁酯檸檬酸（ATBC）、丁酰三正己基檸檬酸（BTHC）等。

我國對含DEHP醫療器材的管理目前只針對PVC材質的血袋和輸液袋。規定血袋公稱容量在300～500 mL時溶出物（DEHP）不大于10 mg·100 mL－1，在150～300 mL時不大于13 mg·100 mL－1，小于150 mL時不大于14 mg·100 mL－1。2000年9月原國家藥品監督管理局停止了PVC輸液袋的注冊，但由于經濟水平的限制，實際臨床上PVC材質的輸液袋仍廣泛使用。

6 結語

在日常生活中每個人都有機會接觸到DEHP，包括進食、飲水、吸入以及通過醫療途徑攝入等，其中在醫療途徑中DEHP可直接進入血液而產生危害，但由于DEHP的急性毒性很低，其毒性主要表現為慢性和累積性，因此不是每個患者只要接觸了PVC醫療器材都會發生由DEHP產生的危害，其與人體攝入DEHP的量和接觸人群有關。新生兒接受全靜脈營養、腸道營養、換血、體外心肺循環以及成人接受腸道營養、大量輸血（外傷）、體外心肺循環、冠狀動脈繞道、人工心臟移植等醫療途徑時，DEHP攝入量超過了TI值，因此這些患者可能會處在DEHP介導的不良反應的高風險中。對于男性新生兒、青春期男性以及懷孕或哺乳婦女等敏感群體采用高暴露風險的醫療途徑時，應說明使用PVC醫療器材有小部分的健康風險，但目前科學上仍然沒有定論，故應重視相關科學研究及評價。

目前，PVC醫療器材在我國使用廣泛且存在不少安全隱患，包括DEHP的危害及對藥物的吸附等[13]，但在醫療器材及藥品說明書中均未標注是否含有DEHP及其含量，監管部門也未制定DEHP安全標準，使公眾可能處于DEHP介導的不良反應的風險中。據報道[14]，波多黎各至少有7‰～8‰的女童年齡在6～24個月就出現乳房發育的早熟特征，調查發現其所有輸液包裝均為PVC軟袋，其中的DEHP系類雌激素物質，可能是導致該地女童過早乳房發育的原因。因此，為了降低DEHP對患者的危害，我國應從各個環節嚴格控制DEHP。建議：醫療器材生產廠家應研究DEHP的溶出量并在說明書中標注和警示；藥品生產企業應進行藥物、附加劑以及溶媒對PVC輸液器中DEHP的溶出試驗，并在說明書中注明是否可用PVC輸液器；監管部門應制定DEHP安全標準，定期抽查，將抽檢結果及時發布。

[1] 張浩川，陳聰德，包小周，等.鄰苯二甲酸二乙基己酯對成年大鼠睪丸前列腺素E2含量及COX-2 mRNA表達的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2011，16（1）：38.

[2] 于樂云，王朦夏，秦櫟媛，等.鄰苯二甲酸二異辛酯對雄性小鼠主要臟器及生殖功能的影響[J].新鄉醫學院學報，2008，25（5）：505.

[3] Latini G.Potential hazards of exposure to di-（2-ethylhexyl）-phthalate in babies.a review[J].Biol Neonate，2000，78（4）：269.

[4] 王 麗，袁 晶，張 榮.鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯環境暴露與人群健康研究進展[J].環境與健康雜志，2009，26（5）：465.

[5] Sobarzo CM，Lustig L，Ponzio R，et al.Effects of di（2-ethylhexyl）phthalate on gap and tight junction protein expression in the testis of prepubertal rats[J].Microsc Res Tech，2009，72（11）：868.

[6] Chauvigné F，Menuet A ，Lesné L ，et al.Time-and doserelated effects of di-（2-ethylhexyl）phthalate and its main metabolites on the function of the rat fetal testis in vitro[J].Environ Health Perspect，2009，117（4）：515.

[7] 李 玲，田曉梅，宋琦如，等.鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯聯合染毒對雌性大鼠的生殖毒性[J].環境與健康雜志，2010，27（10）：857.

[8] 謝沁珊，王杉杉，蔡鳳云，等.塑料增塑劑DEHP環境污染水平、人體負荷及生物毒性的初步研究[J].公共衛生與預防醫學，2010，21（5）：19.

[9] 胡存麗，仲來福.鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯遺傳毒性研究進展[J].大連醫科大學學報，2007，29（2）：185.

[10] 張恩娟，陳 琳，曹 健.紫杉醇注射液配套輸液器中鄰苯二甲酸二辛酯的溶出性考察[J].中國藥房，2008，19（9）：698.

[11] 陳 琳，張恩娟，劉同華.常用注射劑表面活性劑對聚氯乙烯輸液器中鄰苯二甲酸二辛酯溶出的試驗研究[J].中國藥房，2008，19（34）：2 664.

[12] Centre for Devices and Radiological Health.Safety assessment of di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）released from PVC medical devices[EB/OL].http：//www.fda.gov/cdrh/ost/dehp-pvc.pdf.2002.2011-05-30.

[13] 張恩娟，陳 琳，黃林清.PVC與TPE輸液器對3種藥物的吸附研究[J].中國藥房，2007，18（7）：508.

[14] 竇大營，趙紅衛，姚思德.環境雌激素問題概述[J].科技導報，2001，8：15.