日本藥用原輔料MF登記制度對我國的啟示

郝曉芳，張象麟（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽市110016；2.國家藥典委員會，北京市100061）

日本藥用原輔料MF登記制度對我國的啟示

郝曉芳1＊，張象麟2#（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽市110016；2.國家藥典委員會，北京市100061）

目的：為我國藥用原輔料備案管理制度的實施提供參考。方法：研究日本藥用原輔料MF登記制度（主文件制度），比較分析我國《藥用原輔材料備案管理規定》（征求意見稿）的有關情況并提出建議。結果與結論：日本藥用原輔料MF登記制度繼承了歐美DMF制度的基本管理方式，但某些具體管理措施的設計更加科學，如登記證明采用MF注冊證書、變更分類及批準方式等，而且采取了有效的過渡管理即在5年時間內完成全面推行。我國的藥用原輔料備案管理制度在制定過程中可以在考慮本國實際情況（如我國引入的制度基礎、實施目的等與日本有所不同）的基礎上，充分借鑒其合理的制度設計和有效的過渡管理措施。

藥用原輔料；MF登記制度；備案；日本；中國；建議

2010年9月16日，國家食品藥品監督管理局發布《藥用原輔材料備案管理規定》（征求意見稿）[1]（以下簡稱《備案管理規定》（征求意見稿）），標志著我國藥用原輔料備案管理制度的建立和實施工作進入實質性階段。而充分了解發達國家相關制度情況對推動該項制度在我國的順利實施具有重要意義。美國1989年9月發布DMF指南（Guideline for Drug Master Files，關于藥物主文件的指南）[2]，沿用至今；歐盟1993年首次發布活性物質EDMF指南（Guideline on European Drug Master File for Active Substance，關于歐洲活性藥物成分主文件的指南），2004年進行局部修訂[3]。相對于美國和歐盟來說，日本藥用原輔料MF登記制度（Master File System，主文件制度）始于2005年4月日本《藥事法》的修訂，新法在改革藥品制劑生產和上市許可體系的基礎上，為保護生產者的技術機密及理順上市許可管理程序，在藥用原輔料的管理中引入MF登記制度。由于日本重要藥用原輔料在實施MF登記制度之前采用與我國類似的許可管理，因此研究日本藥用原輔料MF登記制度及推行措施對我國藥用原輔料備案管理制度的實施更具借鑒意義。

1 日本藥用原輔料MF登記制度[4]

1.1 MF登記制度的性質和目的

2005年4月日本實施新修訂的《藥事法》后，建立了與歐美類似的藥品管理體系，在實施藥品上市許可管理的基礎上，取消了對重要藥用原輔料的許可管理，代之以MF登記制度。藥品上市許可中的“藥品”僅指能夠供患者直接使用的制劑產品，藥品上市許可就是制劑產品通過一系列的行政審批程序獲得的進入藥品市場的資格。由于藥用原輔料的流通僅限于藥用原輔料生產企業和制劑產品生產企業之間，不能進入有大眾消費者參與的真正“藥品市場”，因此藥品上市許可管理制度以制劑產品為管理對象，藥用原輔料僅作為制劑管理的一個方面，不再進行單獨審批。在實施藥品上市許可管理的基礎上，對藥用原輔料采用MF登記制度可以達到3個目的：為制劑產品和醫療器械的上市許可審查提供必要的信息；保護MF注冊人的知識產權；同時理順整個藥品審查流程。

根據MF登記制度有關規定，藥用原輔料等制造商向政府藥品及醫療設備審評機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，簡稱PMDA）進行MF登記是一種自愿行為，對于規定類型的藥用原輔料，政府推薦其制造商進行MF登記，但不強制。一方面，PMDA對所提交的MF登記申請只進行形式審查，符合要求即可發給MF登記證書，而科學審評必須等到審查引用該MF的藥品上市許可申請時，審查人員才會根據上市申請人所提交的MF注冊證書復印件及與MF注冊人之間的協議調閱有關MF；另一方面，如果藥品上市許可申請中可以提供規定的藥用原輔料等生產及質量控制的詳細信息，藥用原輔料等也可以不進行MF登記。因此從這個意義上說，MF登記可以看作藥品上市許可申請的一部分，MF登記制度是一種藥用原輔料生產及質量控制信息的備案制度。

1.2 MF登記制度的適用范圍

包括：（1）原料藥、中間體及藥品材料（具有特殊劑型的藥用材料，發揮特殊的藥學作用，如緩釋），但不包括非處方藥的原料藥、中間體及藥品材料（非處方藥中包含新的活性成分或其活性成分處于重新監測期限內的情況除外）；（2）新輔料及改變現有輔料組成比例的新混合輔料；（3）醫療器械用原料；（4）容器/包裝物料。

1.3 MF登記與藥品上市許可申請提交及審查的協調

1.3.1 MF登記與藥品上市許可申請提交的協調。當藥品上市許可申請中引用到有關MF時，MF登記與藥品上市許可申請提交的協調包括2種情況。第1種情況：當提交藥品上市許可申請時，如果MF注冊已經完成（已獲得正式的MF注冊號），上市許可申請表中即可直接填寫MF注冊號，同時將MF注冊證書復印件及與藥用原輔料等制造商之間的協議作為附件進行提交，審評人員在審查上市申請的過程中憑借以上信息調閱有關MF登記文件。第2種情況：如果MF注冊還未完成，但注冊申請已經提交（已獲得系統指定的接收編號），可以憑借系統指定的接收編號提交藥品上市許可申請，并在上市許可申請表中注明“MF注冊正在進行中”即可。當MF注冊完成后，應立即聯系PMDA審評管理辦公室申請替換上市申請中的MF登記號，而事實上，也只有MF注冊信息替換為正式的注冊號后，藥品上市申請的科學審評才會啟動。

1.3.2 MF登記與藥品上市許可申請審查（科學評價）的協調。MF登記可以看作藥品上市許可申請的一部分，對MF登記信息的審查始終以有關藥品上市許可申請的審查為線索，必須基于藥品上市許可審查的需要，因此，MF登記信息與藥品上市許可申請審查的協調在具體操作中主要表現為3方面：①正常情況下，MF登記信息的審查是在藥品上市許可申請審查的過程中進行。②如果藥品上市申請中引用MF接收號而非正式注冊號進行提交，對藥品上市申請的審查必須等到MF獲得正式注冊號并進行替換后才會啟動。③在變更管理方面，如果MF登記信息發生小變更，MF注冊人只需與相關藥品制造商進行事先溝通，然后向PMDA提交“小變更通知（Minor change notification）”即可；如果MF登記信息發生重大變更，相關藥品上市許可持有人必須提交“局部變更許可申請（Partial change approval application）”，對MF變更申請的審查必須等到所有相關藥品的變更申請提交后，而且必須在藥品變更申請審查通過的基礎上MF的變更申請才會得到批準。

1.4 過渡期管理

2005年4月1日前，日本對藥用原輔料采用許可管理，藥用原輔料可以獲得單獨的“產品許可（Product licenses）”；2005年4月1日后，日本新修訂的《藥事法》實施，取消“產品許可”，對藥品的管理代之以“上市許可（Marketing approvals）”，而原料藥等重要藥用原輔料則相應采用MF登記制度進行備案管理。日本當局設立了5年的期限完成藥用原輔料2種管理制度的轉變，具體措施如下：2005年4月1日起，藥用原輔料等進行MF登記需要提交正式的“MF登記申請”；2005年3月31日前批準的藥品及醫療設備所使用的藥用原輔料等可以進行“臨時MF登記”；所有“臨時MF登記”必須于2010年3月31日前通過提交“MF變更申請”改為“正式MF登記”，否則MF登記號失效。對2005年3月31日前已獲得批準的藥品及醫療設備所使用的藥用原輔料等采用“臨時MF登記”，可使這些產品提交相對簡單的文件盡快完成MF登記，如此可以保證在短的時間內盡可能多的藥用原輔料等獲得“臨時MF登記證書”，結束原許可管理而進入MF登記管理的過渡階段。

2010年3月31日是“臨時MF登記”變更為“正式MF登記”的最后期限，但PMDA鼓勵臨時MF注冊人利用適當的機會盡早提交變更申請[5]（例如，當引用MF號的藥品更新其營業執照或提交“局部變更許可申請”時），一方面可以避免最后期限前的集中提交，另一方面是因為“MF變更申請”只有在所有使用該藥用原輔料的已批準藥品全部提交“局部變更許可申請”之后才會進行審閱，提前更新可以保證盡早拿到新的MF注冊證書。

2 我國擬建立的藥用原輔料備案管理制度與日本的不同之處

2.1 引入的制度基礎不同

日本MF登記制度的引入是以藥品實行上市許可制度改革為基礎。日本2005年4月1日實施新修訂的《藥事法》后，對藥品采用類似歐美的上市許可管理，上市許可持有人必須具有銷售營業執照，可以自己生產（同時具備生產營業執照），也可以委托具有相應生產營業執照的其他生產企業生產，《藥品生產質量管理規范》（GMP）符合性作為藥品獲得上市許可的基本條件。在此前提下，取消藥用原輔料的單獨許可，采用MF登記制度進行備案管理。而我國近年來雖有藥品上市許可制度改革的呼聲，但此次推出的《備案管理規定》（征求意見稿）并未提及；同時其第1章第1條明確指出，該規定是根據《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》制定，由此可以判斷我國藥用原輔料備案管理實施的基礎將很可能不是藥品上市許可人制度，而是延續目前的管理制度。

2.2 實施目的有所差異

包括日本MF登記制度在內，國外藥用原輔料備案管理的主要目的就是為藥品上市許可審查提供必要的信息，同時保護DMF注冊人的知識產權/生產機密，而這2個目的均是源于藥品上市許可管理制度下審查程序的需要。我國目前對藥用原輔料和藥品實施平行的注冊管理，藥用原輔料與藥品的注冊資料分別提交，分別審批，通過相關受理號進行連接，制度本身不存在生產機密泄露的風險。根據《備案管理規定》（征求意見稿）“起草說明”的有關內容，該規定的目的可以概括為：（1）探索藥用原輔料新的管理模式；（2）強化藥品生產企業對藥用原輔料生產企業的供應商管理責任；（3）為藥品的上市審查及日常監管提供溯源信息。

2.3 備案管理與許可管理并存

《備案管理規定》（征求意見稿）第1章第4條規定：“原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照《藥品注冊管理辦法》、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》實行注冊管理，同時實行備案管理。注射用輔料和新型輔料也按此管理。”說明我國此次提出的藥用原輔料備案管理規定顯著區別于日本及歐美國家的DMF（MF）制度，不是完全意義上的備案管理，而是在許可管理制度的基礎上，對藥用原輔料的生產及質量控制信息進行額外備案，備案管理與許可管理并存。

3 對制定我國藥用原輔料備案管理制度的建議

3.1 應充分考慮藥品監管制度的發展趨勢

實施藥用原輔料備案管理，一旦藥用原輔料的生產及質量控制出現問題，必然影響到藥品的注冊和生產，因而藥品生產企業不得不加強供應商的管理。我國此次推出的備案管理規定雖然還不是完全意義上的備案管理，但一些具體的規定已經可以促使藥品生產企業和藥用原輔料生產企業在保證藥用原輔料質量方面形成利益同盟。藥用原輔料的監管最終是為保證藥品的質量服務，因此藥用原輔料管理制度的改革或者調整必須考慮藥品監管制度的發展趨勢。

美國、歐盟、日本對藥品均采用上市許可管理，雖然具體的程序和要求不盡相同，但卻有一個共同的特點，那就是上市許可持有人和生產許可持有人可以進行分離，不僅能夠從知識產權保護角度促進藥品創新的積極性，還有助于制藥行業內設備設施資源的充分利用。隨著制藥產業全球化分工和我國制藥行業的發展，逐步實現上市許可人和生產許可人的分離同樣應該成為我國藥品注冊管理制度改革的基本趨勢，而作為最終藥品的各種構成要素，藥用原輔料也很可能隨之實施完全的備案管理，為上市許可申請的審批提供信息支持。因此，可以考慮以此次擬推行的備案管理規定為契機，在規定的制定和執行過程中，逐步淡化藥用原輔料的注冊管理，逐步完成向完全備案管理制度轉變的準備工作。

3.2 進一步明確現階段藥用原輔料注冊管理與備案管理的關系

《備案管理規定》（征求意見稿）規定原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器及注射用輔料和新型輔料同時實行注冊管理和備案管理，文中也對藥用原輔料備案管理與藥品注冊的關系進行了一定說明，但仍顯不足。例如，《備案管理規定》（征求意見稿）規定：“藥品制劑申請人申報注冊時，在按照相關規定提交申報資料的同時，應當提交所使用原輔材料的備案情況及備案號。對于原輔材料未進行備案的，該制劑申請不予受理。”由此可見，藥用原輔料備案成為藥品申請注冊的必要條件，那么原料藥注冊獲得的藥品批準文號的價值就很難定位了。再如，《備案管理規定》（征求意見稿）規定：“國家食品藥品監督管理局藥品審評中心審評藥品制劑注冊申請時，應將藥品制劑使用原輔材料的備案信息作為制劑申報資料的一部分用于審評。”藥品注冊過程中要審評藥用原輔料的備案信息，藥用原輔料本身注冊過程中也要進行審評，2次審評的目的、技術要求有什么區別，是否會影響審批效率？因此，應當明確該規定實施后藥用原輔料注冊管理與備案管理的關系和各自的管理重點，并以此作為處理一些具體問題的基本依據。

3.3 充分考慮過渡管理問題

藥用原輔料實施備案管理的重要目的之一是為藥品的注冊審查及日常監管提供溯源信息，因此，處理好藥品注冊管理與藥用原輔料注冊、備案2種管理制度的協調問題對于確保備案管理制度順利實施十分重要，在制度制定過程中應充分預見推行過程中可能出現的問題。例如，《備案管理規定》（征求意見稿）中指出“用于已批準上市藥品制劑的原輔材料，可以在規定的時間內進行備案，備案時應提供使用該原輔材料的制劑情況”；“藥品制劑申請人申報注冊時，在按照相關規定提交申報資料的同時，應當提交所使用原輔材料的備案情況及備案號。對于原輔材料未進行備案的，該制劑申請不予受理”。也就是說新申報的藥品注冊必須提供藥用原輔料備案情況，但對于已批準制劑，如果藥用原輔料未在規定時間內進行備案，該如何處理則未作出明確規定，可能引發過渡管理過程中的混亂。充分預見此類問題，并采取妥善的處理措施，有利于保證該項制度順利實施。

[1] 國家食品藥品監督管理局.關于征求藥用原輔材料備案管理規定（征求意見稿）意見的通知[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/53935.html.2010-09-16.2010-11-05.

[2] FDA.Guideline for Drug Master Files[EB/OL].http：//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm.1989-09.2010-11-05.

[3]European Medicines Agency（EMA）.GUIDELINE ON ACTIVE SUBSTANCE MASTER FILE PROCEDURE[EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002814.pdf.2004-08-31.2010-11-05.

[4] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.Guideline on Utilization of Master File for Drug Substances，etc.[EB/OL].http：//www.pmda.go.jp/english/service/master_file.html.2005-02-10.2010-11-06.

[5] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.Q&A on the Master File（MF）System，PartⅡ（PDF）[EB/OL].http：//www.pmda.go.jp/english/service/master_file.html.2005-12-20.2010-11-06.

Enlightenment of Japan MF Registration System for Medical Raw and Auxiliary Material to China

HAO Xiao-fang（School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）
ZHANG Xiang-lin（Chinese Pharmacopoeia Commission，Beijing 100061，China）

OBJECTIVE：To provide references for the practice of registration management for medical raw and auxiliary material in China.METHODS：The study of Japan MF registration system for drug substance（main document system）was conducted，and Regulations of Medical Raw and Auxiliary Material Record Management（Consultative Paper）in China was analyzed comparatively to put forward some suggestions.RESULTS&CONCLUSIONS：Japan MF System inherits the basic character of DMF System of USA and Europe，but some of its control measures are more scientific，such as MF registration certificate and change classification and approval，and take out the effective transition management to put it into practice within 5years.We can learn its reasonable system design and effective transition management measures in the process of establishing our registration system for medical raw and auxiliary material based on the consideration of internal actual situation（system basis and purpose of China are different from Japan）.

Medical raw and auxiliary material；MF registration system；Record；Japan；China；Suggestion

R95

C

1001-0408（2011）33-3092-03

＊碩士研究生。研究方向：藥品注冊管理。E-mail：haoxf2009@163.com

#通訊作者：高級工程師，客座教授，碩士研究生導師。研究方向：藥品注冊管理。電話：010-67079598。E-mail：Zhang.xianglin@yahoo.com.cn

2010-11-11

2011-06-02）