酪氨酸激酶抑制劑初始治療慢性粒細胞白血病的研究進展Δ

安鴻志，林曉貞，房佰俊（.河南省腫瘤醫院藥劑科，鄭州市450008；.河南省腫瘤醫院血液科，鄭州市450008）

慢性粒細胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）是費城染色體陽性（Ph+）的骨髓惡性增殖性疾病，其基礎為t（9；22）（q34；q11）染色體易位，形成斷裂點簇集區（Breakpoint cluster region，BCR）-艾貝爾遜白血病病毒（Abelson leukemia virus，ABL）融合基因，BCR-ABL融合基因編碼的BCR-ABL蛋白具有增高的酪氨酸激酶活性，進而激活細胞中多條信息傳導途徑，最終導致造血干細胞轉化為異常增生的白血病細胞。目前用于臨床治療CML的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）有伊馬替尼（Imatinib，IM）、達沙替尼（Dasatinib）和尼羅替尼（Nilotinib），已經進入臨床試驗階段的有伯舒替尼（Bosutinib）和Ponatinib。其中IM是由計算機設計針對BCR-ABL蛋白的TKI，通過占據BCR-ABL蛋白的三磷酸腺苷（ATP）結合位點抑制其自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph+細胞的增生受抑制或者凋亡。IM是第1個用于臨床治療惡性腫瘤的細胞信號傳導抑制劑，被稱為第1代TKI。在干擾素和IM（代號：STI571）對比的國際化、隨機、Ⅲ期臨床試驗（IRIS）研究中，IM 400 mg·d－1作為標準方案取代干擾素-α和阿糖胞苷成為慢性粒細胞白血病慢性期（CML in chronic phase，CML-CP）患者的一線治療方案，進而從根本上改善CML患者的結局，使得CML成為一種慢性可控性疾病。它的問世使得腫瘤治療真正進入了分子靶向時代。IRIS研究的跟蹤隨訪也證實了IM的有效性和安全性[1，2]，但治療過程中大約有15%～35%的患者因療效欠佳或IM不耐受從而需要增加劑量或者更換治療方案[1，2]。第2代TKI包括達沙替尼、尼羅替尼和伯舒替尼，其中達沙替尼和尼羅替尼對野生型BCR-ABL激酶的抑制作用分別較IM增加325倍和20倍[3]，二者分別于2006年和2007年由美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于IM治療不耐受或耐藥的CML患者，對于IM治療失敗的患者仍顯示一定臨床療效并具有較好的耐受性，但用于一線治療CML-CP是否能提高患者的長期生存獲益，尚需要進一步的臨床研究。現本文重點討論IM、達沙替尼和尼羅替尼一線治療CML-CP的療效和耐受性。

1 IM標準方案療效不佳的原因

臨床應用IM 400 mg·d－1細胞遺傳學緩解不理想的可能原因有：（1）BCR-ABL激酶域點突變和BCR-ABL激酶活性增強，二者是引起IM耐藥的最常見原因。TKI的療效與激酶域的突變類型有一定關系。體外試驗[3～5]顯示BCR-ABL激酶ATP結合區內T315I點突變和P環（P-loop）內Y253F/H、E255V點突變的BCR-ABL陽性細胞株，具有較高水平的IM耐藥性。與IM相比，達沙替尼和尼羅替尼呈現出較低的耐藥突變的可能性。達沙替尼篩選出T315I和F317L/V突變細胞，尼羅替尼篩選出Y253H、E255K/V、T315I和F359L/V突變細胞[6，7]。（2）非BCR-ABL依賴性代償信號轉導途徑激活。研究[8，9]顯示，達沙替尼和尼羅替尼不僅對BCR-ABL激酶的抑制作用較IM增加數10倍，而且可以降低由于有機陽離子轉運蛋白1（OCT1）表達減少或非受體型酪氨酸激酶src家族介導的耐藥的可能性。（3）藥物轉運蛋白高表達或OCT1活性減弱[4]。（4）CML干細胞的天然耐藥或耐藥CML細胞亞克隆篩選[6，7]。（5）個體差異導致IM藥動學改變[10]或用藥依從性不足，導致IM血漿濃度偏低，未能有效抑制BCR-ABL激酶活性。

太多的研究關注于根據BCR-ABL激酶域突變類型選擇不同類型的TKI，但是IM療效不佳可能同時有多種機制參與，不僅要考慮突變類型及激酶活性等，也要考慮患者的個體差異所致血藥濃度較低或CML細胞藥物轉運蛋白高表達等因素；在IRIS研究（n＝351）中監測IM用藥29 d的IM血漿穩態谷濃度（IM-cmin）為（979±530）ng·mL－1（153～3 910 ng·mL－1），其活性代謝產物CGP74588為（242±106）ng·mL－1，提示IM血漿濃度個體差異較大，或可考慮通過監測IM血藥濃度實現個體化給藥[10]。

2 高劑量IM用于CML-CP的一線治療

基于對IM劑量依賴性點突變、BCR-ABL激酶活性增強或IM400 mg·d－1部分患者血藥濃度偏低的考慮，為獲得更早的完全細胞遺傳學緩解（CCyR）、主要分子學緩解（MMoR）及更高的緩解率，臨床研究者嘗試增加IM初始劑量以提高療效。有研究[11]對114例CML-CP初始治療患者采用IM 400 mg，每日2次進行治療（治療組），2年累積CCyR率為90%，MMoR率為63%，其治療組療效顯著優于歷史對照組（歷史對照組即說明該試驗為單組試驗，對照采用的以前類似試驗的對照組），但骨髓抑制發生率也高于對照組；800 mg·d－1的劑量耐受性較好，66%患者在12個月時仍可維持800 mg·d－1的日劑量。RIGHT試驗[12]和Castagnetti等[13]進行的2項IM 800 mg·d－1的Ⅱ期單組臨床試驗，其療效明顯優于IRIS試驗同期的研究結果，藥物不良事件（AEs，包括藥品不良反應）有輕微增加[1]。上述結果提示高劑量IM可提高和加快療效，但觀察時間尚短，病例數不多。一項IM 400 mg，每日2次（800 mg·d－1組）對比IM 400 mg，每日1次（400 mg·d－1組）的隨機、Ⅱ期臨床試驗研究[14]，入選確診＜6個月、未接受過治療或僅接受過羥基脲治療、Sokal評分高危的CML-CP患者（n＝216）。結果顯示800 mg·d－1組與400 mg·d－1組12個月CCyR率分別為64%和58%（12個月未達CCyR者是療效欠佳的標志），12個月MMoR率分別為49%和41%，2組比較無顯著性差異，3、6個月CCyR率均無顯著性差異，隨訪48個月，總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、無失敗生存期（FFS）和無事件生存期（EFS）均無顯著性差異。800 mg·d－1組累積失訪率和因AEs退出治療率略高于400 mg·d－1組；研究結果并不支持高危CML-CP患者采用800 mg·d－1方案作為一線治療方案，但是亞組（在800 mg·d－1組內再進一步細化分組，分析亞組間的差異）分析顯示，獲得全程IM日劑量800 mg的患者組和獲得日劑量700～799 mg的患者組，12個月CCyR率分別為96%和86%，明顯高于800 mg·d－1組總的CCyR率64%，說明真正獲得高劑量IM治療的患者CCyR率較高，提示高劑量組失訪率和因AEs退出治療率較高抵消了高劑量IM給藥帶來的正面效應。

一項針對新診斷的CML-CP患者進行的隨機、Ⅲ期臨床研究[15]（TOPS）中，IM 800 mg·d－1組與400 mg·d－1組相比，3～4級AEs發生率800 mg·d－1組明顯高于400 mg·d－1組，發生率最高的3～4級AEs有骨髓抑制、潮紅、關節痛、胃腸道反應；最常見生化異常為低血磷，2組發生率相近；IM耐受性較好，800 mg·d－1組因AEs中斷IM治療的比例高于400 mg·d－1組。至觀察終點時，800 mg·d－1組的平均日劑量為662 mg，400 mg·d－1組的平均日劑量為388.4 mg；800 mg·d－1組與400 mg·d－1組12個月MMoR率接近（46%和40%，P＝0.203 5），12個月CCyR率接近（70%和66%，P＝0.347 0）；800 mg·d－1組獲得MMoR和CCyR較早，CCyR率在3、6個月均明顯高于400 mg·d－1組；Sokal評分高危患者800 mg·d－1組MMoR率高于400 mg·d－1組（50.7%和31%，P＝0.05），提示800 mg·d－1組的起始劑量對于高危患者可能獲益更多，這與前述研究[14]結果不完全一致；但是亞組分析顯示12個月MMoR率和CCyR率與患者實際獲得的IM劑量呈正相關；800 mg·d－1組內實際用量＜400 mg·d－1的患者與400 mg·d－1組內實際用量＜400 mg·d－1的患者相比，二者接受同樣的劑量強度，800 mg·d－1組停用IM的間隔更長，12個月MMoR率分別為21%和41%，提示IM治療中斷時間的延長抵消了高劑量IM給藥帶來的正面效應。雖然較早出現CCyR或MMoR預示較長的PFS和OS，但上述研究結果并不支持800 mg·d－1的初始劑量用于所有CML-CP初始治療患者，可能更適用于Sokal評分高危CML-CP患者，但尚有待于長期隨訪證實。

有研究[16]測定IM服用12個月以上的CML-CP和CML加速期（Accelerated phase，AP）患者的IM-cmin，并分析CCyR率與MMoR率與IM-cmin的關系，發現獲得MMoR的患者IM-cmin顯著高于未獲得者，從而算出獲得MMoR的IM-cmin閾值為1 002 ng·mL－1，MMoR率或CCyR率與IM-cmin的相關性也在研究[10]中得到驗證。IRIS研究[17]發現獲得CCyR的患者IM-cmin顯著高于未獲得CCyR患者，分析顯示IM-cmin可作為CCyR的獨立預測因素。Li等[18]對國內46名CML患者進行的研究未顯示MMoR率與IM血漿谷濃度有相關性，可能原因是樣本量小、混雜因素較多所致。目前IM治療CML-CP標準劑量仍為400 mg·d－1，尚未對服用IM的患者常規開展IM血藥濃度監測。但是基于IM血藥濃度變異較大，IM治療未獲得預期療效時，可考慮監測IM-cmin和BCR-ABL激酶域點突變：若IM-cmin低于1 002 ng·mL－1，無耐藥突變，考慮調整IM至600～800 mg·d－1；若高于1 002 ng·mL－1，則可能發生IM耐藥，考慮更換第2代TKI。

3 達沙替尼用于CML-CP的一線治療

基于達沙替尼已在IM治療不耐受或耐藥CML患者中獲得一定療效，故針對其研究主要集中在優化給藥劑量和與IM初始治療CML的療效對比上。在一項Ⅲ期臨床研究[19]中，達沙替尼100 mg·d－1被證實與達沙替尼70 mg，每日2次治療方案具有相同的療效，但是AEs顯著減少，特別表現為胸腔積液和血小板減少。達沙替尼（t1/2約為3～5 h）每日1次，具有較低的IM-cmin，可能與較低的AEs有一定相關性。另外一項由M.D.Anderson癌癥中心進行的Ⅱ期臨床試驗[20]中，采用達沙替尼100 mg，每日1次或50 mg，每日2次對CML-CP初始治療患者進行治療，可供評價的共50人。3個月時，2組總CCyR率82%，MMoR率24%，緩解迅速；至12個月時2組總CCyR率98%，MMoR率71%，2組間CCyR率無顯著性差異；24個月無事件生存率88%；2組分別有58%和39%的患者中斷過治療，中斷治療最常見的原因是胸腔積液、呼吸困難和頭痛；藥物耐受較好，2組分別有33%和39%的患者減低劑量，非血液學毒性癥狀大多較輕，3級以上非血液學毒性以疼痛和疲勞相對常見，發生率為6%（1%～10%為常見）。

DASISION試驗是一項達沙替尼100 mg·d－1組（100 mg，每日1次）相比IM400 mg·d－1組（400 mg，每日1次）的國際化、多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗[21]（n＝519）；達沙替尼組與IM組相比12個月的CCyR率（83%和72%，P＝0.001）、MMoR率（46%和28%，P＜0.000 1）較高；確證評價達沙替尼組CCyR率仍高于IM組；且達沙替尼組與IM組相比CCyR率高并且出現較早；達沙替尼組有1.9%的患者進展至AP和急變期（Blast crisis，BP），IM組為3.5%。達沙替尼耐受性良好，有10%的患者發生胸腔積液（1～2級），接受停藥、減量或給予利尿劑或皮質激素后好轉；發生胸腔積液患者12個月有92%獲得CCyR，提示發生胸腔積液不影響患者的CCyR率；3級以上非血液學毒性不常見。該項結果支持達沙替尼用于CML-CP初始治療患者的一線治療。

4 尼羅替尼用于CML-CP的一線治療

尼羅替尼對BCR-ABL激酶活性的抑制作用遠大于IM，其自2007年在美國上市后，已在IM治療不耐受或耐藥的CML患者中顯示一定療效，基于此，大量研究對比尼羅替尼和IM在初始治療CML患者中的療效。由M.D.Anderson癌癥中心進行的一項尼羅替尼400 mg，每日2次的Ⅱ期單組臨床試驗[22]（n＝61）和意大利GIMEMA CML工作組進行的尼羅替尼400 mg，每日2次的Ⅱ期單組試驗[23]（n＝73）結果初步顯示，尼羅替尼具有一線治療CML-CP的有效性和安全性。

ENESTnd研究是一項在Ph+CML-CP成年患者中進行的尼羅替尼300 mg，每日2次及尼羅替尼400 mg，每日2次與IM400 mg·d－1組的國際、多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗[24]（n＝846）；2個尼羅替尼組（300 mg·d－1組和400 mg·d－1組）12個月的MMoR率顯著高于IM組（分別為43%、44%和22%，P＜0.001）；12個月的CCyR率2個尼羅替尼組顯著高于IM組（78%、80%和65%，P＜0.001）；3、6和9個月尼羅替尼組MMoR率均高于IM組；且尼羅替尼組中CCyR和MMoR出現較早；亞組分析Sokal評分高危患者，尼羅替尼組的12個月MMoR率顯著高于IM組；中位治療時間（患者的治療時間不一樣，相當于排在中位數處的患者的治療時間長短）14個月后，尼羅替尼組患者疾病進展至AP和BP顯著少于IM組，其中獲得MMoR患者無一例進展至AP或BP。尼羅替尼有較好的耐受性，3級以上非血液學毒性主要表現為皮膚反應和胃腸道反應，3級以上中性粒細胞減少和血紅蛋白減少低于IM組，3級以上血小板減少高于IM組；常見3級以上生化異常有：丙氨酸氨基轉移酶增加、血膽紅素增加、血磷降低、血糖增加、天門冬氨酸氨基轉移酶增加、血淀粉酶增加；上述AEs大多在接受藥物2個月內發生；試驗中未觀察到QT間期延長超過500 ms和左心室射血分數下降。綜上，研究支持尼羅替尼用于CML-CP初始治療患者的一線治療。

5 結語與展望

一線治療CML-CP的藥物有IM（400 mg·d－1）、達沙替尼（100 mg·d－1）或尼羅替尼（每次300 mg，每日2次）。藥物的選擇取決于藥物的獲得性、患者的病理生理狀況和藥物的特點及經濟因素等。Sokal評分高危患者是否提高IM初始給藥劑量，尚無一致結論。隨著研究的深入，在選藥之前獲取患者的遺傳學信息，如BCR-ABL基因突變、藥物代謝酶、藥物轉運蛋白等信息，將為臨床藥物選擇和劑量調整提供參考，從而實現個體化給藥。國內目前可獲得治療CML的TKI只有IM，可考慮進行IM-cmin監測，爭取及早獲得更高的CCyR率。BCRABL激酶域T315I突變對目前已上市的TKI和正在Ⅲ期臨床研究中的伯舒替尼均具有高度耐藥性。值得期待的是Ponatinib的研發問世，其已報道對T315I具有一定臨床活性，進一步的研究或將為臨床T315I突變的患者帶來希望。

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