關于異丙酚輸注綜合征的再認識

楊天德（重慶第三軍醫大學新橋醫院麻醉科，重慶市 400037）

異丙酚因其具有起效快、半衰期短、效果確切、蘇醒質量高等特點，已成為臨床應用最為廣泛的靜脈麻醉藥。但是，隨著異丙酚的廣泛應用甚至濫用，其致命性并發癥——異丙酚輸注相關綜合征（Propofol-related infusion syndrome，PRIS）日益為人們所重視[1，2]。本文在回顧近幾年文獻的基礎上，就PRIS的臨床表現的演繹、發生率、死亡率、發病機制、影響因素以及早期診斷與防治等問題的新見解簡要綜述如下。

1 相關概念與臨床表現的演繹

1992年，Parke等報道了5例兒童輸注異丙酚后出現代謝性酸中毒（Metabolic acidosis）和致命性心力衰竭（Myocardial failure）的情況[3]；1998年，Bray根據18例ICU兒童因輸注異丙酚產生嚴重不良反應的臨床特征，率先定義其為異丙酚輸注綜合征（Propofol infusion syndrome，PIS）[4]。在1987－1993年期間，同一ICU有44例患呼吸道感染的兒童接受異丙酚鎮靜，其中9例長時間（＞48 h）、大劑量（＞4mg·kg－1·h－1）輸注異丙酚，結果有3例兒童因進展性心力衰竭而死亡[5]。從此，相關報道逐漸增多。2002年，Kang[6]根據已有的病例報道和相關研究，總結了PIS的臨床特征，包括：高鉀血癥（Hyperkalem ia）、肝腫大（Hepatomegaly）、脂血癥（Lipemia）、代謝性酸中毒、心力衰竭和橫紋肌溶解（Rhabdomyolysis）等。PIS在成人、兒童中均可發生，其發生可能與長時間（＞48 h）、大劑量（＞5mg·kg－1·h－1）輸注異丙酚有關。隨后，腎損害的情況也有報道[7]。

2003年，Vasile等通過對21例兒童、14例成人病例進行分析，提出了PRIS的概念，并對其基礎病因、可能的激發因素和相關病理生理進行了探討。PRIS的主要臨床特征表現為心力衰竭、橫紋肌溶解、嚴重代謝性酸中毒和腎衰竭[8]。2005年，Liolios等[9]發現，短時間（3 h）、大劑量（9mg·kg－1·h－1）及20 h小劑量（2.3mg·kg－1·h－1）輸注異丙酚，甚至全身麻醉過程中也可能發生PRIS。2006年，Vernooy等分析了67例腦外傷患者，其中7例診斷為PRIS，有6例PRIS患者心電圖呈現Brugada樣心電圖改變（Brugada-like ECG pattern，即左心前區，V1－V3導聯ST抬高、傾斜下降），且在數小時內死于嚴重心律失常，而另外60例心電圖正常類型者無1例發生室性心律失常[10]。他們認為，患者出現獲得性Brugada樣心電圖改變是心電不穩定、甚至是預測惡性心律失常發生和心臟死亡的先兆[10～12]。

Fodale和Roberts等將輸注異丙酚后出現的代謝性酸中毒、橫紋肌溶解（骨骼肌、心肌）、心律失常（心動過緩、房顫、室性或室上性心動過速、束支傳導阻滯和心停搏）、心力衰竭、腎衰竭、肝腫大和死亡等歸納為PRIS臨床癥候群[13，14]。

2009年，Fudickar等通過回顧性分析病例報告和動物實驗研究，對PRIS的定義更新為與輸注異丙酚相關的急性心動過緩向心停搏進展，并復合脂血癥、脂肪性肝腫大、代謝性酸中毒（堿缺失（－BE）＞10mmol·L－1）以及橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿的臨床綜合征[15]。

2 發生率、死亡率、發生機制與影響因素

2.1 發生率

目前尚缺乏PRIS發生率的流行病學資料。2001年，Cremer等報道了5例神經外科成人患者因增加異丙酚濃度鎮靜發生心跳驟停的情況，他們分析了1996－1999年67例接受治療的患者中有7例患者死于該綜合征，并發現在平均劑量＞5 mg·kg－1·h－1的基礎上每增加1mg·kg－1·h－1，該綜合征發生的幾率增加1.93%[5]。2007年，Cravens等[16]回顧性分析了因患心房撲動或房顫接受非侵襲性射頻消融術、采用異丙酚鎮靜患者代謝性酸中毒的發生情況，代謝性酸中毒預先定義為BE≤－2mmol·L－1。其結果發現，異丙酚鎮靜患者在排除代謝性酸中毒的原因（除了異丙酚），BE≤－2mmol·L－1的發生率為24%（13/55），而非異丙酚鎮靜患者僅為8.2%（22/267）（P＜0.01），異丙酚使用劑量為20mg·kg－1、持續7 h。可見，大劑量、長時間異丙酚鎮靜后，代謝性酸中毒的發生情況并不少見，但該文缺乏血氣分析的基礎值，且為回顧性分析。Roberts等通過已有的個案報道發現的臨床癥狀，定義的PRIS為代謝性酸中毒復合心功能不全，或合并橫紋肌溶解、高甘油三酯血癥、腎功能衰竭。經多中心、前瞻性的研究發現，危重患者使用異丙酚鎮靜后PRIS的發生率略高于1%，但需要更多的隨機對照研究去證實[14]。

2.2 死亡率

據Fudickar[17]和Vasile等[8]報道，成人和兒童PRIS相關死亡率超過80%。2008年，Fong等[18]通過回顧性的數據庫分析（1989－2005年報道的PRIS相關病例，或1～24個PRIS相關臨床表現），在比較人口統計學和死亡、存活患者的臨床表現后，采用多變量Logistic回歸、分段選擇法建立簡化的評分系統去預測PRIS疑似患者的死亡率，在1 139例疑似患者中有342例（30%）是致死性的，其中心臟癥狀、橫紋肌溶解、低血壓、代謝性酸中毒、腎功能衰竭和年齡（≤18歲）各自都影響到患者的存活率。結合上述6個因素出現或不出現，PRIS疑似患者死亡危險性評分可分0～4級，預測死亡率與實際觀察到的死亡率在各個評分級別上的比例分別是：0（10%/10%）、1（24%/24%）、2（47%/44%）、3（72%/81%）和4（89%/83%），但這一結果需要前瞻性的研究來驗證。

2.3 發生機制

有關PRIS的發生機制尚未完全闡明，目前的觀點認為[19，20]：PRIS產生的原因可能與異丙酚抑制心肌β受體及心臟傳導系統，干擾脂類代謝使脂肪酸氧化發生特殊斷裂、長鏈酰基肉毒堿酯進入線粒體在復合體Ⅱ（ComplexⅡ）上導致呼吸鏈衰竭，以及異丙酚及其代謝產物抑制線粒體細胞色素氧化酶、呼吸鏈，進而影響氧化磷酸化和能量代謝有關。心臟不同于腦，它主要以脂肪酸為能量產生來源，異丙酚干擾脂類代謝，破壞了心臟能量供需平衡，Jorens等[21]發現PRIS患者心肌內脂肪堆積為此提供了佐證。還有作者認為，PRIS的發生可能有基因易感傾向，中鏈酰基輔酶A脫氫酶（Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase，MCADD）缺乏的患者出現的代謝異常與PRIS非常近似[17]。

2.4 影響因素

PRIS多發生在嚴重創傷（尤其是中樞神經系統創傷）、嚴重感染、嚴重應激的兒童和成人，多數患者合并使用了類固醇激素、兒茶酚胺類血管升壓藥。因此，有不少學者認為類固醇激素、兒茶酚胺類血管升壓藥是PRIS發生的激發因素。Iyer等分析1997－2008年的連續41例（男性24例，女性17例，平均年齡51歲：0.25～80歲）頑固性癲癇持續狀態的患者，其中接受異丙酚鎮靜的31例（76%），其他鎮靜（咪達唑侖、勞拉西泮、戊巴比妥）10例（24%）。異丙酚組異丙酚使用時間平均為63 h（2～391 h），累積劑量平均為12 750mg（336～7 545mg），最高輸注速度平均為4.02mg·kg－1·h－1（1.14～12.06mg·kg－1·h－1）。異丙酚組有3例（3/31，10%）心跳呼吸驟停，2例是致死性的；另有11例（11/31，35%）出現非致命的PRIS臨床特征；而其他鎮靜藥組無1例發生。作者認為癲癇持續狀態可能影響PRIS的發生[22]。Smith等[23]在4年的時間內觀察了50例神經外科患者經異丙酚鎮靜復合使用血管升壓藥的情況，有3例（6%，3/50）出現無法解釋的酸中毒、與創傷無關的肌酸激酶升高和心電圖改變，而認為發生了PRIS；2例停藥后恢復。他們認為聯合使用血管升壓藥可引發PRIS，由此導致不能解釋的肌酸激酶升高、酸中毒和心電圖改變。Roberts等[14]報道的11例PRIS患者有10例使用了血管升壓藥（8例是使用異丙酚鎮靜就開始使用），其中2例死亡患者（18%）異丙酚用量＞4.98 mg·kg－1·h－1（＞83μg·kg－1·min－1）。此外，有研究發現，攝入生酮膳食（低碳水化合物、高脂肪）會增加PRIS的發生[24]。

3 早期診斷與防治

3.1 早期診斷

PRIS一旦發生，預后不佳、死亡率高，因而早期診斷尤為重要。診斷PRIS的早期指標文獻報道不一且有爭議：高鉀血癥、血乳酸水平、高脂血癥、肌紅蛋白尿、肌酸激酶（CK）等都曾有報道，但有的患者發生典型的PRIS癥候群后其血乳酸水平或血鉀水平并無明顯變化。早期有人注意到，PRIS患者血中丙二酰基肉堿和C5酰基肉毒堿明顯升高，經透析治療恢復后二者降至正常水平。Otterspoor等[19]認為，輸注異丙酚過程中出現無法解釋的乳酸中毒、脂血癥和Brugada樣心電圖改變，可能是PRIS早期診斷和停藥的標志。近來有人認為，CK、C5肉毒堿和C2酰基肉毒堿可能是PRIS的早期生化標志物[25]。

3.2 預防

預防PRIS至關重要，應杜絕大劑量（＞4mg·kg－1·h－1）、長時間（48 h）使用異丙酚鎮靜，避免在易感人群中大劑量、長時間使用，加強對PRIS早期臨床、實驗室特征的監測。Ahlen等[26]倡導的預防措施是對使用異丙酚鎮靜的患者維持良好的血流動力學指標和氧供給、補充適當的葡萄糖、嚴格使用推薦劑量的異丙酚，同時積極處理脂血癥[26]。

3.3 治療

由于PRIS的發生機制尚未闡明，因此目前仍缺乏特異性的治療措施。現今采用的治療方法包括以下幾個方面：（1）停止使用異丙酚：一旦懷疑PRIS就應立即停止使用異丙酚，如患者仍需鎮靜可立即改用其他藥物（如咪達唑侖、巴比妥類藥等）。（2）清除異丙酚及其有毒代謝產物、保護重要臟器功能，如血液灌流（Hemoperfusion）（體外膜氧合）、血液透析和部分交換輸血（Partial-exchange blood transfusion，PEBT）[27]。（3）心功能的維護與支持，一旦發生心力衰竭就應用強心藥或使用正性肌力藥支持；當出現心動過緩時，使用葡萄糖酸鈣可能糾正，心臟起搏對有的患者效果亦佳[27]。（4）輸注葡萄糖液（6～8 mg·kg－1·m in－1）。（5）適當補充肉毒堿類藥（如卡尼汀），從理論上講也是可行的。

4 結語

綜上所述，PRIS是一種少見的、致命性的藥品不良反應。其發病機制尚未闡明，影響因素眾多，臨床表現復雜、多變，早期診斷較困難，目前仍無特異性的治療措施。最有效的防治措施就是避免在易感人群中大劑量（＞4mg·kg－1·h－1）、長時間（48 h）使用異丙酚鎮靜。

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