神經內分泌功能改變與認知障礙

陸佩芳 馬永興 韓瑞萍 (復旦大學附屬華東醫院 上海市老年醫學研究所，上海 200040)

2010聯合國人口年鑒，中國人口13.381億，≥65歲人口達8%。初生預期壽命74歲，男72歲，女76歲。國家統計局2011年4月28日公布第6次全國人口普查結果顯示，我國總人口為13.4億，≥65歲者占8.87%，聯合國預計到2025年中，中國人口將達到14.76億，指出中國人口正迅速老齡化〔1〕。因而必須重新審視中、老年健康問題的嚴重性〔2，3〕，其中老年認知障礙嚴重威脅著中、老年健康，神經內分泌功能改變與認知障礙有密切關系，從神經內分泌功能改變角度干預認知障礙是防治認知障礙的一條重要渠道，對懷疑認知障礙的對象必須進行包括甲狀腺功能等神經內分泌檢測〔4～6〕，以便及早進行干預。

1 甲狀腺增齡性改變與衰老〔6，7〕

1.1 群體基線765例甲狀腺功能增齡性改變 本課題組探討765例老年人的甲狀腺增齡性改變，男女合計結果顯示:①FT3:60歲以后FT3水平呈顯著性線性下降。②FT4水平60歲后整體性呈顯著降低。③T4及T3水平(作為整體)未見明顯增齡性降低，但 T3水平80～84歲組較45～59歲組降低5.13%(P＜0.05)。④從該群體整體看FT4及FT3水平增齡性顯著下降，可反映增齡性甲狀腺功能減退。⑤TSH水平65歲以后未見明顯增齡性改變，但≥85歲組TSH水平有低于45～59歲組的傾向，顯示在極端老年中存在著下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能下降。⑥男、女 T3、FT3、T4、FT4及FSH測定結果均無明顯差異〔7〕。

1.2 1 540例甲狀腺功能的動態改變 本課題組第二次觀察了1 540例老年人的甲狀腺功能動態改變，≥70歲(僅列出)后男女合計檢測結果:(1)T4(nmol/L):70～74歲(250人):116.67±23.91;75～79歲(417人):113.55±21.23;80～84歲(313人):114.58±21.63;85～89歲(127人):108.38±20.95;＞90歲(17人):108.18±33.23;全組 P＜0.05。(2)FT4(pmol/L):70～74歲(250人):16.80±2.92;75～79歲(421人):16.56±2.86;80～84歲(315人):16.89±2.93;85～89歲(129人):16.60±3.02;＞90歲(17人):15.85±4.02;全組P＞0.05。(3)T3(nmol/L):70～74歲(250人):1.83±0.33;75～79歲(419人):1.77±0.30;80～84歲(315人):1.73±0.30;85～89歲(128人):1.64±0.35;＞90歲(17人):1.62±0.29;全組P＜0.01。(4)FT3(pmol/L):70～74歲(250人):4.49±0.61;75～79歲(421人):4.55±2.51;80～84歲(315人):4.38±0.56;85～89歲(129人):4.30±0.59;＞90歲(17人):3.99±0.49;全組 P＞0.05。(5)TSH(mIU/L):70～74歲(245人):2.43±1.47;75～79歲(411人):2.84±2.11;80～84歲(304人):2.67±1.77;85～89歲(125人):2.67±1.55;＞90歲(13人):2.59±1.61;全組 P＜0.001。(6)FT4、TSH男性水平顯著高于女性。(7)血清TSH(mIU/L)濃度與T4、FT4、T3及FT3的關系，統計顯示:① TSH(mIU/L)0.860 9～4.303 9組各年齡組T3平均水平呈增齡性顯著下降(F=4.468，P＜0.001)。但其余各指標、各年齡組平均值均未見顯著增齡性改變(均P＞0.05)。②TSH≥4.303 9組(174例)T4(109.29±18.85)nmol/L、FT4(15.34±2.72)pmol/L及FT3(4.25±0.57)pmol/L各年齡組總平均值均顯著低于TSH 0.860 9～4.303 9組(1 236例)之T4(114.70±20.54)nmol/L、FT4(16.85±2.58)pmol/L及 FT3(4.52±1.56)pmol/L(t分別為3.281 8，7.111 5及2.555 7，P分別 ＜0.01、＜0.001及 P ＜0.05)，提示TSH≥4.303 9組存在亞臨床甲狀腺功能減退狀態。③TSH＜0.860 9組(99例)，FT4各年齡組總平均值顯著高于 TSH 0.860 9～4.303 9組，且 T4、FT4、FT3均顯著高于TSH≥4.303 9組。提示該組可能存在亞臨床型甲狀腺功能亢進狀態。認為(1)T3及T4平均水平70歲以后各年齡組呈顯著性下降。(2)TSH平均水平呈增齡性顯著增加，但≥90以后TSH有下降趨勢。(3)FT4及FT3未見明顯增齡性下降，但≥85歲后有所下降。(4)本組有11.30%對象考慮為亞臨床甲減。(5)13%考慮為亞臨床甲亢或高T4狀態〔5〕。

1.3 極端老年甲狀腺功能的增齡性改變 Miller〔4〕指出，在健康衰老時，甲狀腺功能可保存到8旬，但在更高極端老年人中周圍組織5'-脫碘減少，且血清TSH水平分泌下降，從而導致甲狀腺功能減退。筆者體會此可能系原發性下丘腦-垂體-甲狀腺軸衰老之故。本課題組結果提示T4及T3增齡至80～84歲組仍無明顯降低〔5〕，亦與Miller〔4〕甲狀腺功能可保存到8旬相吻合。但T4及T3在85歲以后與70～74歲組相比，均出現顯著下降〔5〕，可用極端老年的增齡解釋。Miller〔4〕報導健康老年人(65～80歲)血清FT4濃度與健康青中年(20～64歲)無區別，但血清FT3在百歲老年人中降低，百歲老年人血清TSH亦較低，顯示在極端老年人中存在著下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能下降。但老年人作為一個整體，血清TSH與年齡呈反比，血清rT3在百歲老人中增加，提示T4外環脫碘功能降低。Hassain提及衰老男性TSH對TRH的反應較青年男性下降38%，另外對健康百歲老年人(100～110歲)研究發現TSH水平較65～80歲降低，顯示健康老年人TSH能維持直至8旬以后，但≥100歲極端衰老者則下降。

2 甲狀腺功能與癡呆及認知功能〔5，6，8～10〕

美國≥70歲者甲狀腺功能減退可高達14%(年輕對象為4.6%)。西班牙近期報道50～69歲對象甲狀腺功能減退者為11%，老年人患甲狀腺功能減退而呈現不典型表現者常見，故必須重視檢測老年認知障礙對象(甚至一般老年對象)的甲狀腺功能。Jameson指出甲狀腺功能減退是認知功能障礙及癡呆癥一個可逆性病因，Ladenson提及對懷疑認知功能有問題者應常規進行甲狀腺功能檢測，Loppoen提出癡呆患者甲狀腺減退患病率可倍增。

Cardenas-Ibarra〔8〕報道對不患有及患有癡呆的老年門診對象檢測TSH水平，確定亞臨床甲狀腺功能減退的標準為TSH＞4.5μIU/ml，T4、FT4在正常低水平范圍內。在124例門診老年人中，33例不伴有癡呆〔男8例，女25例，平均年齡(71.1±6)歲，MMSE值 23.1±4.5，GDS 5.9±4.0〕，TSH 9例增高(27.3%);26例伴有癡呆〔男 10例，女 16例，平均年齡(79.4±9.8)歲，MMSE 13±5〕，TSH 6例增高(23.1%)，76%TSH升高者伴有低-正常水平FT4，對甲狀腺治療僅用于血漿甲狀腺素低于正常范圍的對象，而亞臨床甲狀腺功能減退者是否須給予甲狀腺素治療尚待進一步探討。Baldini認為亞臨床甲狀腺功能減退可伴有認知及記憶的顯著減退，給予甲狀腺激素治療后記憶功能可出現明顯進步。

Lass〔9〕指出甲狀腺功能不良可伴有多種神經及精神紊亂，最熟知的是甲狀腺功能減退患者伴有認知障礙及抑郁，且腦血管意外危險度增高。Dugbartey認為甲狀腺功能減退可伴有認知功能障礙，甚至低甲狀腺癡呆。

Eskelinen〔10〕報道在社區老年群體中，血漿 TSH、FT4濃度與生活滿意度、癥狀、自我健康評價及常見神經精神疾患間的相關性，以便在老年人中找出TSH降低的上限值和適當治療指征的證據。對于502例男性(平均71歲)、584例女性(平均73歲)及49例女性患者(平均75歲)伴有原發性甲狀腺功能減退的對象(服用恒定劑量的甲狀腺素治療)，測定其生活滿意度、自評健康狀態、抑郁癥及癡呆等情況的指標(包括MMSE)，結果顯示在無甲狀腺疾患人群中，發現TSH與自評健康水平、生活滿意度和諸多癥狀間無相關性，亦未發現抑郁癥及MMSE測定結果與TSH和FT4水平間有相關性，提示不支持降低TSH上限水平和降低合適的TSH治療指征水平。

van Osch報告178例AD患者(35例尸解證實)及291例曾進行認知功能檢查且甲狀腺功能正常的對照組(TSH=0.5～6 mU/L)，結果顯示AD血清TSH水平〔平均1.6 mU/L、1.4～1.7 mU/L〕顯著低于對照組(平均 1.8 mU/L、1.7～1.9 mU/L，P＜0.01)，低TSH可使 AD危險度增加超過2倍(危險度=2.36)而構成其獨立因子。結論認為在正常范圍內低TSH是AD的危險因子。而T4水平分別為AD(81.6±14.1)nmol/L，對照組為(82.3±18.0)nmol/L。周氏報道43例老年期癡呆患者(AD 24例，VD19例)，老年對照組40例;癡呆組 T3、T4、FT3水平顯著低于對照組(P ＜0.01)，組間 FT4、TSH水平無明顯差異。甲狀腺激素水平降低使腦細胞代謝降低及神經細胞退行性變性，可能與癡呆發生有關。

van Boxtel報告隨機選擇健康老年人120例，年齡49～71歲，測定TSH及認知功能、語言記憶、一般的感覺運動速度及復雜靈活性，TSH與記憶功能呈負相關(TSH增高提示亞臨床甲狀腺功能減退，導致記憶功能減退)。

本課題組研究發現APOEε4組與衰老及癡呆呈顯著相關，并發現 APOEε2、4與 TSH 相關:(1)APOEε2組 TSH(3.18±2.55)mIU/L，顯 著 高于 ε4 組 〔(2.13 ± 1.37)mIU/L，t=3.037 7，P ＜0.01〕及 ε3 組〔(2.67 ±1.63)mIU/L，t=2.028 9，P＜0.05〕。另外，ε3組〔(2.67±1.63)mIU/L〕亦顯著高于APOEε4組〔(2.13±1.37)mIU/L，t=2.691 0，P ＜0.01〕。(2)APOEε2、ε4、ε3 與 T3、FT3、T4、FT4 測定結果均無顯著差異。APOEε2組四項指標水平分別為:(1.79±0.33)，(4.46±0.60)，(111.70± 22.88)，(16.33 ± 2.64);APOEε4 分別為(1.78±0.31)，(4.41 ±0.57)，(111.46 ±20.0)，(16.23 ±2.66);APOEε3 分 別 為(1.77 ±0.31)，(4.63 ±2.61)，(115.48±21.0)，(16.90±2.85)。(3)APOEε2組 TSH 顯著高于APOEε4及APOEε3組，提示 APOEε2基因與下丘腦垂體功能較好有關。APOEε2、ε3及ε4之TSH呈順序下降態勢。(4)但 APOEε2、ε4 及 ε3 組 T3、FT3、T4 及 FT4 三組間均無明顯差異。提示 APOEε2組TSH高于APOEε4及 APOEε3組的機理并非因T3、T4水平下降引起的反饋性升高，而系原發性增高。此可能系APOEε2與長壽相關而APOEε4與衰老相關的機制之一。APOEε4與認知功能下降及阿爾茨海默病(AD)相關，考慮TSH與高齡老年人認知功能存在相關性。本課題組共完成3 234例記憶商(WMS)及MMSE檢測，發現APOEε4與AAMI及MCI相關，目前正進一步分析TSH與認知及記憶功能的關系〔5〕。

本課題組測定認知功能正常者395例及MCI患者280例甲狀腺功能，發現認知功能正常者 FT3平均值(1.79±0.31)pmol/L，而患 MCI者為(1.74 ±0.31)pmol/L(t=2.185，P＜0.01)。TSH測定結果認知功能正常組為(2.58±1.55)mIU/L，MCI組為(2.69±1.97)mIU/L，(t=0.507 1，P ＞0.05)提示FT3降低可能與MCI發病有一定關系〔5〕。

Wahlin報導200例75～96歲高齡對象(男41，女159例，平均年齡83.9歲)，結果顯示，T4與認知功能之操作分數不相關，但TSH與短時記憶相關。認為TSH可能對編碼及鞏固過程有潛在影響。

3 下視丘-垂體-腎上腺軸功能改變與AD〔6〕

Polleri認為AD時下視丘-垂體-腎上腺軸有改變，應激及糖皮質激素可影響神經元的存活能力，糖皮質激素分泌過多及去氫表雄酮(DHEA)水平下降，可能增加海馬功能在衰老及AD時大腦功能失常。糖皮質激素、Aβ、興奮性氨基酸(EAA)、Ca2+及活性氧均與神經元損傷有關。胰島素樣生長因子(IGF)在衰老及AD時有保護作用，而皮質激素分泌過多及DHEA下降，在AD時對IGF生成及生物學活性有負性影響。Murialdo報道海馬灌流下降導致去氫表雄酮(DHEA)水平下降與AD發病有關。IGF-1受體可被磷酸酪氨酸化抑制劑阻斷，IGF-1的受體是酪氨酸激酶受體，而不同于IGF-2受體。Dore指出，IGF-11、2與維持機體功能的穩定性，特別是內分泌功能、生長及衰老有關;IGF-1可促進組織生長。IGF-1及IGF-2是乙酰膽堿釋放的強調節劑，IGF-1抑制乙酰膽堿釋放，而IGF-2刺激釋放，IGF-1受體激活可保持神經元免于Aβ誘發的細胞死亡，刺激IFG-1受體可以激活細胞內P13/Akt激酶和CREB磷酸化，并可調節自由基產生。因IGF-1與膽堿能功能失常、神經元Aβ、tau蛋白磷酸化及葡萄糖代謝有關，提示可用IGF治療神經代謝性疾患。Dore認為以上IFG-1的機制與IGF-2刺激膽堿釋放的機制是不同的兩種機制。

4 抗衰老醫學在老年內分泌功能改變中的作用

世界抗衰老醫學學會主席兼美國抗衰老醫學學會主席Goldman教授〔2〕在2010年8月舉行的第4屆澳大利亞、亞洲抗衰老醫學學會年會作了題為“抗衰老/再生醫學:保健的未來”(Anti-ageing/Regenerative Medicine:The Future of Healthcare)的主旨報告。該次年會主題是“預防:健康與醫學的未來”(Prevention:The Future of Health and Medicine)。在該次會議上James提出了腎上腺疲勞(adrenal fatigue)的概念，實際上就是老年慢性腎功能減退，進而引起認知功能障礙。筆者在此特提出用抗衰老及保健的概念，防治老年內分泌功能改變引起認知功能障礙。

筆者強調保健工作與抗衰老醫學相結合，必須同時重視國內外抗衰老醫學(anti-ageing medicine)，包括再生醫學(regenerative medicine)及功能醫學(functional medicine)的研究進展。抗衰老醫學是基于深入廣泛的循證醫學實踐而建立的臨床/醫學新興專科，以便對早期發現、預防、早期治療及逆轉增齡性功能性不良(即包括內分泌功能改變)、功能障礙(及疾病)有所幫助，使患者達到其本身的最佳健康狀態，改善認知功能，并促進生活質量。

1 UN Population Division.Chinese's rapidly ageing population〔J〕.Today's research on aging，2010;20:1-5.

2 Goldman R.Anti-ageing/regenerative medicine:the future of healthcare.Abstracts of the4th annual Austral Asian conference in anti-ageing medicine〔R〕.Melbourne，2010:21-2.

3 俞卓偉，李 瑾，馬永興，等.中、老年健康問題的嚴重性和促進保健的重要性〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(12):3851-4.

4 Miller M.Disorders of the thyroid.In:Fillit HM，Rockwood K，Woodhouse K.Brocklehurst's textbook of geriatric medicine and gerontology〔M〕.ed7.Edinburgh:Churchill Livingstone，2009:1023-41.

5 陸佩芳，馬永興，韓瑞萍，等.老年人甲狀腺功能增齡性改變與衰老.見:馬永興，俞卓偉.現代衰老學〔M〕.北京:科學技術文獻出版社，2008:848-57.

6 馬永興，俞卓偉.AD發病機制.見:馬永興，俞卓偉.現代癡呆學〔M〕.北京:科學技術文獻出版社，2008:295-304.

7 陸佩芳，馬永興，韓瑞萍，等.老年人甲狀腺功能增齡性改變與免疫.見:馬永興，俞卓偉.現代衰老學〔M〕.北京:科學技術文獻出版社，2008:841-8.

8 Cardenas-Ibarra L，Solano-Velazquez JA，Salinas-Martinez R，et al.Crosssectional observations of thyroid function in geriatric Mexican outpatients with and without dementia〔J〕.Arch Gerontol Geriatr，2008;46:173-80.

9 Lass P，Slawek J，Derejko M，et al.Neurological and psychiatric disorders in thyroid dysfunctions.The role of nuclear medicine:SPECT and PET imaging〔J〕.Minerva Endocrinol，2008;33:75-84.

10 Eskelinen SI，Vahlberg TJ，Isoaho RE，et al.Associations of thyroidstimulating hormone and free thyroxine concentrations with health and life satisfaction in elderly adults〔J〕.Endocr Pract，2007;13:451-7.