脂質代謝失調作為慢性應激原致動脈粥樣硬化的發病機制

丁紹祥 (青海省康樂醫院心血管內科，青海 西寧 810006)

已有研究證實，慢性應激可促進動脈粥樣硬化(AS)的發展〔1〕，雖多以精神社會因素為主〔2，3〕，但對 AS 相關因素均可產生影響〔4〕。自穩態失衡對機體來說也是一類重要的應激原，包括血液成分的改變。雖然一種因素要成為應激原必需有一定的強度，但個體對應激原的強度卻有著明顯的差異。脂質代謝失調屬于血液成分的改變，很可能對部分個體成為慢性應激原進而誘導AS。本文對各階段主要AS學說作回顧性分析并闡明脂質代謝失調作為慢性應激原在該病形成過程中的作用及可能的發病機制。

1 脂質代謝失調學說

脂質代謝失調學說歷時較長，最早由德國病理學家溫道斯于1910年提出，于1913年由俄國病理學家阿尼茨科夫采用高膽固醇飲食喂養家兔誘發AS才被證實。該學說認為:血中總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的增加，或高密度脂蛋白(HDL)降低，導致LDL/HDL的比值增加，是AS最基本的致病原因。血中LDL在慢性炎癥損害了內皮功能的基礎上，從血管進入到內皮下，氧化修飾成為ox-LDL;同時LDL和各種炎癥因素使炎癥細胞、單核細胞在內皮表面聚集，產生黏附分子和各種細胞因子，進一步損害內皮功能，形成惡性循環，進而導致AS的形成。在動物實驗中，給予高膽固醇飼料的動物很容易誘發AS模型，說明脂質代謝失調在AS形成過程中占有重要的地位。在該學說中，慢性炎癥因素是一個獨立的因素存在，血脂的紊亂需要在該因素同時存在的條件下才能導致AS，但指出LDL進入血管內皮下并氧化修飾形成ox-LDL是AS形成的關鍵因素。

脂質代謝失調能否成為應激原尚未見相關文獻報道，而氧化應激與心血管疾病關系可以明確〔5〕，已有文獻報道腹部脂肪過度聚集可能引起體內氧化應激狀態，同時導致血脂上升〔6〕，LDL-C的增高可加重氧化應激損傷〔7〕，提示血脂的代謝紊亂可能通過氧化應激誘導相關血管疾病;同時，脂質代謝失調易致脂肪因子分泌紊亂，而脂肪因子能促進AS的發展〔8〕。從機體自身的防御功能分析，脂質代謝失調激活機體內在的保護潛能反應，由于血液成分的異常，使機體處于相應的應激狀態，可進而相繼誘導各種神經內分泌紊亂，以使機體適應新的內環境并盡可能保護相應臟器功能免受損害。但此種應激保護在增加機體耐受性的同時也削弱了臟器自身的調節功能。

由于外在環境的誘導，基因的非正常表達通過神經內分泌的變化增加相應臟器實質細胞功能代償，降低其代償儲備。在早期，細胞的自我修復功能及代謝凋亡能使相應臟器結構功能恢復正常，避免實質細胞持續受損及重構的發生而減低相應臟器的代償儲備功能。但由于慢性應激原的持續存在，相應靶器官的代償負荷無法改善，最終導致實質細胞形態功能的不可逆性損害。血管上皮細胞的受損為LDL和單核細胞黏附并侵入血管內皮下創造了條件。從這一機制上說，脂質的紊亂不僅是AS形成的直接因素，也是誘導AS形成的間接因素。雖然慢性應激原不僅限于血脂的紊亂，但其他可能的慢性應激原主要作為間接因素而發揮其作用，最終需要LDL和單核細胞的參與才能形成AS。

2 內皮功能損傷學說

內皮功能受損學說認為在各種危險因素的作用下，內皮功能受到了損傷，內皮細胞分泌一氧化氮減少，而分泌內皮素增加，血管壁處于收縮狀態，彈性減低，通透性增加，LDL和單核細胞可進入損傷的內皮下，變成ox-LDL和巨噬細胞，ox-LDL產生單核細胞黏附分子，使血管內皮細胞壁黏附大量的單核細胞和血小板，進一步促進單核細胞進入內皮下誘導血液凝集和炎癥效應的擴大，反復形成惡性循環，促進泡沫細胞形成進而發展成AS。

該學說在AS病理機制中持續時間相對較短。因內皮功能受損只能是一種病理的結果，并非為始動因素，應有導致內皮功能受損的因素存在，不管是炎癥反應還是其他危險因素，最終出現的結果是血管內皮完整性的破壞，自身功能的受損。通過調脂而改善血管內皮功能已是不爭的事實，調脂藥物是通過血脂的調節而使機體的慢性炎癥得以改善進而保護血管內皮功能抑或調脂藥物本身具有抗炎效果，目前尚未完全明確。但血脂失調在動物實驗中易誘發AS，提示其易引起血管炎癥反應。已有研究證實ox-LDL能刺激內皮細胞程序性死亡配體-1的表達〔9〕，故由其誘導血管內皮功能持續受損易于理解。由此說明血脂失調可作為獨立的始動因素誘導AS系列病理改變過程，因動脈血管壁屏障受損而使LDL進入血管內皮細胞下并誘發單核細胞黏附進而誘導炎癥反應及炎癥效應的持續擴大。在泡沫細胞的形成最終出現AS過程中，內皮功能的受損只是AS形成的重要一環，是動脈血管壁內皮細胞損傷的開始，而并非整個AS形成的起點，為促發因素而非始動因素。內皮功能受損學說的動物實驗模型不太可能在機體內自發產生，雖這一實驗支持內皮功能受損后致AS的形成，但只能說明其在AS的發生發展過程中為一必要的環節，而并非為AS的始作俑者。故Ross教授于1993年提出此學說后，于1999年對此很快進行了更改。

3 慢性炎癥學說

目前該種學說在AS中處于主導地位，但其動物實驗只能說明慢性炎癥促進AS的形成，雖然慢性炎癥的存在是AS發展過程中的不可或缺的條件〔10〕，但導致慢性炎癥的因素廣泛，研究很容易得出類似結論〔11〕。有些學者甚至認為應將“動脈粥樣硬化”改為“動脈粥樣炎”。其實，在機體多種疾病形成過程中，均有炎癥反應的參與，它本質上是一種非特異性機體保護反應。而在大眾化的概念中，炎癥多與感染相關，目前尚無僅予感染而建立AS的動物實驗模型;至于非感染性炎癥，主要為風濕類及慢性損傷性疾病，前者一般多為免疫性疾病，后者多有其明確病因，而AS顯然與之不符，故筆者認為這種提法較為不妥。

慢性炎癥肯定有其病因存在，是解決AS成因的關鍵。Ross教授認為血脂紊亂、高血壓、糖尿病等系列因素均為慢性炎癥的危險因素。但所有這些因素，對部分機體而言，其實可能也是慢性應激原。各因素之間既有相互促進作用，又有其自身獨立特點，即各種危險因素在AS形成中的作用并非完全一樣。由此，慢性炎癥學說推逆其病因應是慢性應激原的誘導學說。各種危險因素的存在并不會直接導致炎癥的形成，其間機體應有一誘導表達的中間過程，而應激保護是機體最基本和最原始的防御性保護反應，應激可導致機體為適應暫時的內、外環境改變而出現各種內分泌的變化。其本質是避免各臟器功能的一過性受損，鈍化機體的防御機能，緩沖內、外環境的突然改變對機體造成的負面影響持續擴大，抑制因相應臟器的過度反應對機體造成更為不利的影響，便于機體對各種內、外環境失調的逐漸調整恢復。但在慢性應激原持續存在的條件下，因機體內分泌功能的持續紊亂最終導致相應靶器官細胞結構和功能的改變，造成相應臟器功能的不可逆性損傷。除機體免疫功能下降易于感染外，機體炎癥因子的釋放無疑加劇內環境的紊亂，基因的誘導表達及細胞的凋亡出現異常，相應臟器自身的新陳代謝及更新凋亡偏離正常的生理軌跡，加重臟器功能的不可逆性改變。故慢性應激原的強度及存在的時間與相應臟器功能直接相關，AS即是慢性應激的產物。

另外，AS炎癥學說的動物實驗模型中實驗組喂食時也加入了高膽固醇飼料，如果去除這一條件而僅用肺炎衣原體感染即能得出AS的動物模型，則人們就能得出肯定的結論:AS就是慢性炎癥性疾病。而事實并非如此，Kanbay等研究提示幽門螺桿菌(HP)感染可能誘發血脂代謝紊亂進而促進AS形成〔12〕;已有研究顯示單用HP灌飼小鼠實驗52 w并無AS發生〔13〕;抗感染治療在AS中證實無效;各種類風濕性疾病患者炎癥因子均有不同程度的升高，但并沒有高比例地出現AS，均說明在AS中慢性炎癥可能只是機體對慢性應激表達的產物，慢性應激原才是導致AS的真正因素。而血脂代謝失調無疑可伴演這一角色，其他慢性疾病可能只是促進AS的發展，因AS的中心環節必須要有ox-LDL的形成。

4 慢性應激與AS

機體自身的生長發育及器官功能的減退是由程序性基因控制，機體即使不發生任何疾病，細胞終究要衰老死亡，這是由程序基因控制不可改變的事實。程序基因能表達翻譯相應的環境為后續基因的表達創造相應的條件，這樣才能延續機體生長發育的完整性。外在環境的變化直接影響到內環境的改變，雖不是誘導程序基因表達的主體，但或多或少地影響了程序基因的表達，這也是即便基因完全相同的個體因經歷不同而差異之所在。

由于機體有完善的自身調節機制，急性內環境的紊亂對程序基因的影響相對較弱，一般不會誘導相關基因的非正常性持續表達，在細胞更新凋亡后很容易回歸正常的程序基因軌跡。但在慢性應激原持續存在的條件下，可誘導非正常基因的持續表達，研究也顯示冠心病患者中與TC攝取相關的CD36的mRNA表達水平比正常者顯著升高〔14〕。由于慢性應激原無法去除，基因誘導所致非正常細胞功能的改變無可挽回。目前研究已經證實，AS屬于細胞凋亡不足與凋亡過度并存的一種病理狀態:對內皮細胞而言，是凋亡過度，對平滑肌細胞而言，則是凋亡不足。這種細胞的非正常表達與機體持續的內環境紊亂及內分泌功能的失調是緊密聯系的。

在AS形成的過程中，血脂的失調可能作為慢性應激原而發揮作用;同時，程序性基因的已表達無法改變，協同作用產生不可逆性細胞功能受損，最終因內分泌的失調致內環境的持續紊亂，包括CRP、P物質、髓過氧化物酶、血清淀粉樣蛋白A及白細胞介素等炎癥因子的升高均為應激所誘導的機體保護性反應產物。他汀類有調脂作用，在血脂紊亂作為重要的應激原時，加入他汀類無疑有利于減輕機體應激反應負荷，改善相應神經內分泌紊亂和降低相關炎癥因子的產生，有利于機體恢復正常的內環境;而在沒有外界積極因素的參與下，機體的應激保護反應負荷加重，內分泌紊亂及各種炎癥因子均會有不同程度的升高，其目的是最大程度地限制并削弱應激原對機體產生的不利影響。很明顯，在他汀類作為能抗炎的理論中，若血脂代謝失調不能作為應激原的話，其抗炎的基礎可能不存在。即他汀類的抗炎作用是建立在調脂的基礎上以減輕機體應激負荷而出現的炎癥因子的下降。換言之，在機體血脂代謝紊亂無統計學意義的不同的群體中，加入他汀類的群體中其內分泌紊亂及炎癥因子下降的水平與他汀類調脂的效果應是相當的。相似的情況是，其他慢性疾病，如糖尿病和高血壓等均可作為慢性應激原，使相應炎癥因子升高，促進AS的形成。而研究發現藥物 (包括貝特類、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑和抗血小板藥等)在治療這些疾病時也表現出降低血清CRP水平的效果，似乎也有抗炎作用，可能也是與原發疾病改善后炎癥因子水平下降有關，其本質也是控制相應慢性應激因素的存在。目前糖尿病與AS之間關系研究較多〔15〕，高血壓患者炎癥因子水平也明顯升高〔16〕，與 AS關系密切〔17〕，可能是慢性應激原之間相互促進的結果。

5 結語

AS是一種復雜的慢性應激性疾病，它是以脂質代謝失調為主，在其他多種慢性應激因素共同作用下，導致血管內皮功能損傷，進而以泡沫細胞形成為特征的慢性非特異性血管性疾病。在AS形成的過程中，每一學說均有其重要的價值及其存在的合理性，但最終的決定因素無外是程序基因的時間性表達及外在環境的基因誘導。

雖基因對慢性疾病的發生和轉歸起決定性作用，但若沒有內環境的誘導，部分疾病基因的表達將無法開啟，也不會出現相應的臨床癥狀。血脂的失調可能并非直接作用于基因的表達，但其作為慢性應激原，誘導機體內分泌失調，進而影響內環境的改變，從而改變了基因正常表達外在的物質基礎而誘發AS。同時，慢性應激原不僅限于血脂代謝失調，任何能夠導致機體正常生理功能改變的慢性因素，均可作為慢性應激原增加AS形成的風險。動物實驗證實不良情緒應激抑制機體抗氧化能力，加重重要臟器脂質過氧化〔18〕，但能否形成AS，尚與機體當時的功能狀態有關。

治療上，調脂應是不可或缺的環節，但作為機體自身新陳代謝的必需成分，其在機體的濃度應滿足一定的范圍，過多和不足均不利于機體內環境的穩定及自身代謝的需要。故調脂并非使TC、TG和LDH水平越低越好，應視患者基礎病情作合理的調節:不同種類的血脂之間既要有合適的比例又以不增加機體的代謝負荷為妥。已有證據提示特定環境下HDL-C會沒有功能，甚至能夠促進AS發生〔19〕;TC過低增加出血性卒中的發病風險〔20〕。

至于各種炎癥因子的水平改變其實只是機體對外界刺激的適應性反應，過分強調控制炎癥因子，特別是CRP，可能會出現治療上的本末倒置，干擾機體正常的免疫應答機能，不利于疾病的最終轉歸。如何盡可能避免慢性應激因素對機體的負面影響，使機體的生理過程符合其自身規律并盡量延緩其衰老過程，應是今后臨床研究中值得關注的問題。

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