百草枯中毒機制及相關藥物治療進展

韓 璇，問慧娟，李玉巧（河北大學基礎醫學院，保定市 071000）

百草枯（Paraquat，PQ）又名對草快、克無蹤、泊拉夸特、克滅蹤等，是有機雜環類接觸性脫葉劑及除草劑，隨著其廣泛使用，引起大量中毒事件的發生，死亡率可高達85%～95%[1]。PQ中毒的治療目前仍處于探索階段，現有的治療方法包括對癥支持治療和藥物治療，對癥支持治療又包括洗胃、導瀉、血液透析、血液灌流以及維持呼吸、循環功能，而藥物治療的研究多集中在中毒機制方面。現將PQ中毒機制以及相關藥物治療進展綜述如下。

1 毒動學

PQ可經胃腸道、皮膚和呼吸道吸收，因其無揮發性，一般不易吸入中毒。皮膚若長時間接觸，或短時接觸高濃度PQ，特別是破損的皮膚或陰囊、會陰部被污染均可導致全身中毒。口服中毒是中毒的主要途徑，口服吸收率為5%～15%，30 min～4 h內達血漿濃度峰值。在體內分布廣泛，分布容積1.2～1.6 L，其中肺分布最多，肺內濃度比血漿濃度高10～90倍，5～7 h達到肺內血漿濃度峰值，存留時間也較久，故肺損害最為常見。另外，口服后15～20 h血漿藥物濃度緩慢下降。PQ在體內肌肉組織中存留時間較長，平均半衰期84 h[2]。PQ與血漿蛋白結合很少，且不被代謝，以原型經腎臟排出體外。

2 中毒機制及相關藥物治療

2.1 氧自由基產生及相關藥物治療

近年來研究表明，PQ吸收后經復雜的生化過程產生大量的氧自由基而引起組織器官的細胞脫脂質氧化，這是多器官損傷的基礎[3，4]，由于肺泡細胞對PQ具有主動攝取和蓄積作用，故肺臟損害最為嚴重。因此，臨床上搶救PQ中毒常采用抗氧化劑如維生素C、維生素E、N-乙酰半胱氨酸等[5]。另外，動物實驗表明褪黑素[6]、茶多酚[7]、銀杏葉制劑[8，9]、姜黃素[10]等藥物可有效抑制PQ引起的過氧化反應，從而減輕肺損傷。

2.2 致炎因子的釋放及相關藥物治療

前炎癥反應因子（Preinflammation cytokine，PIC）在急性肺損傷發病過程中起重要作用，以巨噬細胞為主的效應細胞釋放出大量PIC，包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（ILs）以及γ干擾素（IFN-γ）、磷脂酶A2（PLA2）、血小板活化因子（PAF）等，引起肺組織一系列病理損害。另外，內皮素（Endothelin，ET）作為內皮細胞合成并釋放的具有強大收縮血管作用的多功能細胞因子，能激活多形核白細胞（PMN），使之釋放活性氧（ROS）、PLA2、PAF、TNF、IL-1、IL-8等炎性介質，而具有PIC樣作用。通過這些細胞因子對微血管內皮細胞上黏附分子的上調作用，啟動炎癥反應及中性粒細胞在肺間質的募集和浸潤，增加血管漏出，引起肺損傷；同時這些細胞因子又可刺激ET的合成與釋放，以上環節相互誘導，形成惡性循環，加重肺損傷[11，12]。而免疫抑制劑可以對抗非特異性炎癥，抑制粒細胞和巨嗜細胞釋放氧自由基，從而抑制肺纖維化。因此，在搶救PQ中毒時常采用免疫抑制劑，西藥如糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶等[13]，中藥如血必凈[14，15]。

2.3 核因子-кB（NF-кB）的激活及相關藥物治療

NF-кB的激活與肺損傷和肺間質纖維化有密切關系[16，17]。一方面，NF-кB活化后可使宿主細胞因子的基因轉錄增加，并激活其他細胞合成IL-6、IL-8等因子，形成一個NF-кB與細胞因子網絡之間的正反饋圈，放大炎癥反應，使肺損傷進一步加重。另一方面，NF-кB基因調控范圍十分廣范，除上述的前炎癥因子外，對誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、黏附因子、生長因子其他轉錄調節因子等的基因轉錄均有調控作用[11]，而這些因素也均參與PQ中毒肺損傷的發生。因此，抑制自由基產生及NF-кB活化的措施可能是治療PQ中毒的一個較好途徑。目前褪黑素[18]用于急性PQ中毒大鼠的相關研究已有報道，但尚未見用于臨床報道。

2.4 脫氧核糖核酸（DNA）的氧化性損傷及相關藥物治療

PQ致細胞損傷，可能是通過2個方面表現出來，一方面直接導致DNA的嚴重損傷，細胞立即死亡；另一方面損傷相對較輕，但機體不能修復而誘導細胞凋亡。Takeyama等[19]實驗表明，在含PQ的培養基中培養的人肺上皮樣細胞系L132中p53大量表達，細胞由G1期進入S期受阻，導致DNA毀損，而且p53蛋白的集聚是PQ誘導凋亡所必需的。McCarthy等[20]實驗表明，PQ可以誘導成神經細胞瘤細胞DNA片段裂解，當用輔酶Q10預處理，發現凋亡細胞與DNA裂解減少。Peng等[21]研究表明，PQ誘導的黑質多巴胺能神經元的凋亡是通過JNK途徑實現的，在這個途徑中，c-Jun氮末端激酶及c-Jun與caspase-3等發生一系列磷酸化，最終致細胞凋亡，而JNK通路抑制劑則可阻滯PQ誘導的神經元死亡發生。PQ可以造成DNA損傷，這是一個不爭的事實，但其損傷機制如何，各家的觀點并不一致，尚需進一步研究。另外，基因治療可能是解救PQ中毒的一條較好途徑，用于此方面的藥物有待進一步研究開發。

2.5 線粒體損傷及相關藥物治療

PQ誘導的線粒體損傷可能是PQ中毒的另一主要方面。研究者發現大劑量PQ（40 mg·kg－1）誘導線粒體內膜脂質過氧化反應，造成線粒體的功能障礙。PQ還可誘導培養的人肺A549細胞肌動蛋白骨架不可逆地破壞，使線粒體內膜通透性轉換孔的電壓感受器上一個主要二巰基化合物的氧化，誘導Ca2+依賴性該通透性轉換孔不適當打開，導致線粒體內膜去極化、解耦聯和基質腫脹[22]。Gonzalez-Polo等[23]還發現低濃度PQ使線粒體上細胞色素C含量減少，同時水解蛋白酶及caspase-3活性增強，DNA裂解片段增加，進而導致細胞凋亡；當用自由基清除劑維生素E處理時，凋亡細胞數目顯著減少，另外發現別嘌呤醇可以阻止線粒體上細胞色素C的減少，從而抑制細胞凋亡。針對線粒體損傷的治療主要也是一些抗氧化劑如維生素C、維生素E、N-乙酰半胱氨酸等[5]。

3 結語

綜上所述，針對抗氧自由基、抗免疫、抗線粒體損傷治療PQ中毒的藥物較成熟；而針對抗核因子-кB（NF-кB）的激活、抗DNA的氧化性損傷的治療藥物較少，因此此類藥物有待進一步開發。為臨床搶救PQ中毒提供新的藥物，配合其他方法進行全方位治療，為爭取延長患者生命、進一步降低死亡率創造必要的條件。

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