從1例嚴重不良反應看藥學監護的重要性

王 莉，王 娜（河北秦皇島市第一醫院藥學部，秦皇島市 066000）

以合理用藥為核心的臨床藥學工作已日益成為醫院臨床安全用藥的關鍵，臨床藥師對患者醫治過程和用藥史的全面、持續了解和評價，可識別或鑒別出來自臨床治療過程中存在的附加的、潛在的、深刻的問題，其發現問題所占比例為20%[1]。我院自2010年以來開展藥師進入臨床工作，在2個科室配備專職臨床藥師，藥師參與查房、會診、不良反應收集等工作，為臨床提供藥學服務。本文通過臨床藥師對1例抗癲癇藥致重癥藥疹病例在用藥方面進行回顧性分析，探討藥學監護在臨床藥物治療中重要性。

1 資料

患者，女，36歲，主因雙眼發紅，軀干、四肢發紅腫脹1周，發熱3 d，于2010年4月3日入住我院皮膚科?；颊呒韧d癇病史20余年，長期自服安定及卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等抗癲癇藥。半年前癥狀加重，出現幻聽、胡言亂語等精神癥狀。曾在外院就診，血常規：白細胞（WBC）：35.5×109·L－1，嗜酸粒細胞百分率（EOS）：40.8%，鉀離子（K+）：3.43 mmol·L－1。給予安痛定、柴胡退熱，克林霉素、痰熱清抗炎治療1 d，體溫自38.5℃降至37.3℃。入院體格檢查：體溫（T）37.6℃，呼吸23次/min，心率92次/min，血壓90/60 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。神清語利，無心慌、胸悶，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，雙肺呼吸音清，未聞及音。?？茩z查：顏面部、軀干部、四肢可見彌散性潮紅腫脹性紅斑，軀干部紅斑基礎上可見較多密集針尖大小膿皰，已吸收干涸，可見較多白色脫屑；雙眼結膜黏連，可見少許滲出物，口唇黏膜破潰、結痂，為黑褐色痂皮。入院診斷：重癥藥疹（剝脫性皮炎型、重癥多形紅斑型）。入院后給予依諾沙星抗感染，激素抗炎、抗過敏；丙戊酸鈉緩釋片500 mg，po，bid抗癲癇治療；患者一般情況差，予復方氨基酸、脂肪乳等營養支持。住院后8 d，胸片提示右下肺感染，T38.9℃，給予莫西沙星0.4 g，ivgtt，qd。次日體溫下降，T37.0℃，皮膚損害好轉。入院后10 d患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）異常，ALT 249 U·L－1，給予復方甘草酸苷60 mg，ivgtt，qd。入院后第11天，皮膚科癥狀改善，肺感染癥狀未緩解，呼吸科會診，建議繼續莫西沙星抗炎治療。住院期間患者血紅蛋白（Hbg）和血小板（PLT）呈進行性下降，Hbg從108 g·L－1下降到入院后第13天79 g·L－1，PLT從71×109·L－1下降到入院后第13天37×109·L－1。患者拒絕做骨穿進一步檢查和輸血治療，給予患者白蛋白。神經內科會診，因PLT下降，將丙戊酸鈉改為托吡酯25 mg，po，tid。入院后15 d，肺感染仍未控制，因莫西沙星已應用8 d，停用，改為頭孢哌酮/舒巴坦鈉2.0 g，ivgtt，tid 。入院后第16天，患者肺感染癥狀減輕，仍有咳嗽、咳痰，雙肺呼吸音粗，可聞及少量散在濕音。原有皮損均已吸收，皮膚科癥狀基本痊愈。當天下午自動出院。1周后電話隨訪，患者因肺感染加重治療無效死亡。

2 分析

患者癲癇病史20余年，約1～2個月發作1次，曾間斷服用安定、卡馬西平等抗癲癇藥數年，約3個月前換丙戊酸鈉（0.4 g，po，tid）+拉莫三嗪（50 mg，po，tid）治療，其間偶爾將上述2藥減量并在中午加服卡馬西平0.1 g，于換藥后3個月左右發病。

臨床上卡馬西平所致皮膚過敏反應多見，本例患者曾口服卡馬西平數年，未見不良反應發生，說明此次藥疹可能不是卡馬西平所致。丙戊酸鈉皮膚過敏反應罕見，且患者住院期間使用丙戊酸鈉緩釋片未使皮疹加重，所以臨床藥師認為本例患者重癥藥疹由拉莫三嗪引起的可能性較大。拉莫三嗪為苯三嗪類抗癲癇藥，是一種電壓依賴性鈉離子通道阻滯藥。通過阻斷電壓依賴性鈉通道、穩定突觸前膜、抑制谷氨酸誘發的動作電位的爆發而發揮抗癲癇作用。在雙盲、附加臨床試驗中，發現拉莫三嗪導致皮疹的發生率高達10%，通常在治療開始8周內發生。該患者所發生的不良反應符合拉莫三嗪已知的不良反應類型，且根據文獻報道，女性是拉莫三嗪引起皮疹的危險因素之一[2]?；颊吆嫌帽焖徕c也增加了皮疹發生的危險性。本例患者藥疹發生在拉莫三嗪和丙戊酸鈉合用且間斷口服卡馬西平后3個月，也可能是抗癲癇藥過敏綜合征（AHS）[3]，且本例患者出現發熱、皮疹、內臟損害，符合“三聯征”特點，臨床表現與文獻報道基本一致。其發病機制未完全澄清，多數學者認為與中間毒性產物芳香類氧化物相對過量有關。

本例患者重癥藥疹為剝脫性皮炎型、重癥多形紅斑型，臨床上較為罕見。重型藥疹常發生在患者出現藥疹后仍然繼續用藥數天，使機體繼續處于持續的致敏狀態，使輕型藥疹進一步發展成重型藥疹，患者常發熱，肝腎功能受損，預后不良，極易發生感染并危及生命。

3 討論

筆者認為該患者在院外和住院期間藥物治療方面的一些問題值得商榷，應從以下幾個方面進行藥學監護：

3.1 抗癲癇藥用法用量不當

該患者更換拉莫三嗪的初始劑量過高，且服用次數過頻，增加了發生皮疹的危險因素。且患者合用丙戊酸鈉，后者與拉莫三嗪競爭肝藥物代謝酶，使拉莫三嗪的半衰期明顯延長，血藥濃度升高。二者聯合應用時，應采用小劑量遞增方式。根據藥品說明書，對合用丙戊酸鈉的病人，拉莫三嗪初始劑量應為25 mg，隔日服用，連服2周；隨后2周每日1次，每次25 mg；此后，應每隔1～2周增加劑量，最大增加量為25～50 mg，直至達到最佳的療效。

3.2 抗癲癇藥更換不當

治療藥疹的首要原則是立即停用可疑致敏藥[4]?；颊咴谕蝗煌Ｋ幒篌w內抗癲癇藥的有效濃度下降，出現癲癇發作或癲癇持續狀態，在抗癲癇藥所致藥疹的治療過程中，應進行抗癲癇藥的替換。該患者入院后為控制癲癇使用了丙戊酸鈉緩釋片500 mg，po，bid，更換藥品不夠理想。重型藥疹最常見的合并癥是肝功能損害，患者ALT升高，且PLT出現持續下降，而丙戊酸鈉對肝功能影響較大，PLT減少和凝血功能障礙也是丙戊酸鈉的不良反應。因此，筆者認為應換用氯硝安定等對肝功能影響較小的藥物。

3.3 抗感染藥、護肝藥選擇不當

3.3.1 抗感染藥選擇不當?；颊咦≡浩陂g使用的依諾沙星和莫西沙星為喹諾酮類藥，能通過血腦屏障進入腦組織，抑制中樞性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）與受體的結合，使中樞神經系統的抑制作用減弱，產生興奮作用[5]，從而出現引起癲癇持續狀態或癲癇癥狀加重。患者住院期間曾多次癲癇發作，除原發病外，不排除上述藥物加重其原有病情的可能。癲癇患者的抗感染治療，應注意抗菌藥物的選擇，避免使用具有中樞神經毒性的、可誘發癲癇或加重其癥狀的藥物，如大劑量青霉素、喹諾酮類、碳青酶烯類等抗菌藥物。該例癲癇患者的抗感染治療提示對醫師的用藥宣傳也是藥學監護的重要內容。

3.3.2 護肝藥選擇不當?？拱d癇藥所致重癥藥疹可出現電解質紊亂等并發癥。該患者出現肝功能異常時曾給予復方甘草酸苷靜滴，而過敏樣癥狀和低血鉀是其重要不良反應，患者多次復查血鉀偏低，因此筆者認為在此使用復方甘草酸苷不夠恰當，應當選用不良反應較少的護肝藥，如還原型谷胱甘肽等。

3.4 患者的用藥教育未到位

抗癲癇藥需要長期、規律地用藥，嚴格掌握服用方法和劑量，依從性不良會影響癲癇的藥物治療，對患者的用藥教育是藥學監護的一項重要內容。據了解，該患者在服用抗癲癇藥期間就存在自行減量、加量、減少服藥次數或任意停藥的現象。癲癇患者多具有平均年齡小、文化程度低、自費者多和外地患者多的特點，臨床藥師對其提供的用藥指導，可提高患者安全用藥的意識和水平，提高患者自我保健的能力?；颊邞洺Ｅc醫師、藥師聯系，溝通服用藥物的劑量、效果及有關的不良反應，以便掌握最適宜的劑量及療程[6]，從而提高癲癇患者的生活質量。

4 結語

藥學監護是醫院藥學的發展方向，藥學監護可保證患者用藥安全，提高臨床用藥合理性，提高患者用藥的依從性。臨床藥師除需掌握常用藥物的作用特點、用法用量、藥動學特點和不良反應外，還應及時了解臨床需求，在實踐過程中不斷學習[7]。我院開展藥師參與臨床工作起步不久，在今后工作中，臨床藥師將積累經驗，尋求適宜模式，在臨床實踐中不斷提高整體水平，掌握用藥監護的契機，更好地為臨床服務。

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[7] 徐 芳，侯小飛，胡永芳.腎移植術后肺炎患者的藥學監護[J].中國藥房，2008，19（26）：2 072.