抑郁癥的治療研究進展

劉佳莉，苑玉和，陳乃宏

(1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京100050;2.天津中醫藥大學，天津 300193)

隨著現代城市生活節奏不斷地加快，人們壓力越來越大，抑郁癥的發病率也在逐年遞增。目前抑郁癥成為一種嚴重危害人類身心健康的精神類疾病。據世界衛生組織統計，抑郁癥已成為世界第四大疾患，預計到2020年，可能成為僅次于冠心病的第二大疾病。抑郁癥是一種慢性的反復發作的腦疾病，影響到全球20%的人群［1］。研究表明［2］，大腦內單胺類遞質、神經營養因子、神經再生等因素與抑郁癥的發生和治療密切相關，同時抑郁癥還與遺傳和后天環境相關。由于抑郁癥表現多樣，病因、發病機制錯綜復雜，藥物治療是目前主要的治療方法，本文對相關的治療及機制進行綜述。

1 化學藥物治療

1.1基于單胺假說的相關抗抑郁藥物抑郁癥的主要臨床癥狀與一系列神經網絡的異?；顒酉嚓P［3］。目前臨床上使用最多的是基于“單胺學說”抑郁癥發病機制的抗抑郁藥物。根據化學結構的不同，抗抑郁藥大致有以下幾類:①以嗎氯貝胺為代表的抗抑郁藥，是最早期發現的抗抑郁藥，其特點是抑酶作用快，停藥后單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)活性恢復快，但由于有很嚴重的毒副作用，所以很快被三環類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCAs)取代。②以丙咪嗪為代表的 TCAs不僅可抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)突觸前膜再攝取，而且具有抗膽堿作用。適用于各類型抑郁癥，療效明顯優于MAOI［4］。③ 以氟西汀(百憂解)、帕羅西汀為代表的抗抑郁藥，其作用機制是選擇性抑制5-HT再攝取，目前已達30多種，它克服了TCAs的缺點，不良反應小，有些藥物基本上無抗膽堿作用及心臟毒性。④以文拉法辛、度洛西汀為代表的抗抑郁藥，選擇性地對與抑郁癥相關的5-HT和NE作用，使突觸間隙5-HT濃度含量上升，產生抗抑郁效應。⑤以安非他酮為代表的NE和多巴胺(dopamine，DA)再攝取抑制劑。⑥ 瑞波西汀為代表的選擇性NE再攝取抑制劑，馬普替林也可降低癲癇發作閥值而誘發癲癇。⑦ 米氮平是5-HT2和5-HT3受體的突觸后阻滯劑，也是組胺H1受體阻滯劑;對腫瘤患者可緩解抑郁，同時可作為輔助的鎮痛劑和止嘔藥，在鎮靜和剌激食欲方面有一定效果。⑧奈法唑酮及曲唑酮為代表的5-HT受體拮抗劑與5-HT再攝取抑制劑。DOV216303作為一種5-TH、NE、DA三重再攝取抑制劑，在強迫游泳和懸尾實驗的抑郁癥模型中顯示有快速的抗抑郁作用［5］，臨床患者使用后對其耐受性良好，抑郁明顯改善，療效與西酞普蘭相當。研究發現，此類抗抑郁藥物給藥后數小時內提高突觸間隙5-HT水平，但是5-HT1A自身受體被激活，延長藥物起效時間。所以5-HT重攝取的抑制和5-HT1A自身受體拮抗的藥物研發引起人們的關注。

1.2基于谷氨酸假說的相關抗抑郁藥物谷氨酸系統和5-HT系統在抑郁癥的病理生理過程中起重要的作用，免疫激活能導致谷氨酸和5-HT系統的紊亂，直接影響抑郁癥狀的產生［6-7］。谷氨酸幾乎存在于所有的神經元上，近年來在抑郁癥的發病機制中，最為關注的是α-氨基羥甲基惡唑丙酸(α-amino-3hydroxy-5methyl-4-isox-azolepropionic acid，AMPA)受體和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體［8］。① AMPA受體激動劑LY392098可以通過活化有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)神經營養通路，增加腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)等神經營養因子的表達，減少小鼠在被迫游泳中的不動時間［9］;CX-516能調節AMPA受體，加強MAPK活化，防止突觸和神經元的萎縮。②NMDA受體拮抗劑:連續給予抗抑郁藥，NMDA受體拮抗劑改變編碼NMDA受體的mRNA的表達。美金剛(meantine)阻斷NMDA受體，抑制谷氨酸的釋放［10］，1978年被用于輕，中度抑郁癥的治療，評價其療效和安全性的大規模臨床試驗仍在進行中;同樣，拉莫三嗪(lamotrigine)通過拮抗NMDA受體，抑制谷氨酸釋放，治療急性雙相抑郁病人有效［11］;依利羅地(eliprodil)［12］可選擇性作用于NMDA受體NR28，發揮良好的抗抑郁作用，提示特定亞型的NMDA受體藥物可作為抗抑郁癥治療新的靶點。

1.3基于應激假說的相關抗抑郁藥物

臨床發現大部分抑郁癥患者體內的丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)處于亢奮狀態。以促腎上腺皮質素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)受體、糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)為靶標的抗抑郁藥能使HPA軸的功能恢復正常，使產生臨床效應的潛伏期縮短。

①antalarmin是CRH受體拮抗劑，它能逆轉慢性應激所造成的改變，產生的效果與氟西汀相同［13］;② R121919是CRH受體拮抗劑，它對CRH受體親和力高，對內分泌系統沒有明顯不良反應，也不影響肝藥酶［14］;③ R278995/CRA0450是一種新合成的 CRF受體拮抗劑，Chaki等［15］研究顯示其在動物模型試驗中有劑量依賴性抗抑郁效果;④GR的調節劑米非司酮較現有抗抑郁藥起效快，在給藥后的d 5就能產生明顯的抗抑郁作用，它除了拮抗過量皮質醇，使前額皮質、海馬、腦干的結構和功能免受影響外，可能還有其它潛在效應，尚需進一步研究證明［16］;⑤ 地昔帕明、阿米替林能直接作用于GR，增加其對糖皮質激素(glucocorticoid，GC)的結合能力，恢復其受體活性，從而使HPA軸對GC的反饋作用更加敏感，逆轉抑郁病人行為的異常［17］。

1.4其他機制相關抗抑郁藥物

目前，許多研究認為在腦內已發現的50～60種神經肽中，與抑郁相關的神經肽可能為P物質、神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)、阿片肽等，尤其是神經肽P物質與神經激肽1(NK1)受體結合調節情感反應［18］。沈悅娣等［19］報道，連續給藥3周后，鹽酸氟西汀組和阿米替林組小鼠下丘腦NPY的mRNA及蛋白的表達都明顯高于模型對照組。此外，有些神經肽受體拮抗劑如:① NK1受體拮抗劑SLV-323，具有抗抑郁效應，而且能逆轉慢性應激引起的海馬γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)神經元減少，起到神經保護作用［20］;② NK2受體拮抗劑 SR-48968，NK3受體拮抗劑 SR-142801均能減少小鼠在強迫游泳中的不動時間，與阿米替林、地昔帕明相同的抗抑郁效應［21］。

研究發現，抗抑郁治療能上調神經營養因子的表達而增加神經再生，這些神經營養因子包括BDNF、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子［22］。神經營養因子的存活依賴于轉錄因子CREB(cAMP response element-binding protein)的功能。多種抗抑郁藥包括5-HT和NE再攝取抑制劑的長期應用都可增加CREB在大鼠海馬CA1、CA3區和齒狀回的表達，并使 CREB免疫反應性和cAMP反應元件(CRE)結合活性增強。CREB可能是5-HT和NE再攝取抑制劑共同作用的靶分子。

目前，全球抗抑郁藥研發狀況呈現兩大趨勢:一是進一步開發SSRIs的新適應證，如強迫癥和焦慮癥治療等。二是開發新產品。目前在研及已完成臨床試驗的新產品類型包括:第一類是“多重作用”化合物，例如NeuroSearch公司的NS2389和Organon公司的Org-32782具有阻斷DA、NE和5-HT再攝取“三重作用”。第二類是“P物質拮抗劑”，P物質在情緒障礙中具有一定的作用，P物質拮抗劑能同時治療抑郁和焦慮，初步臨床試驗證明其抗抑郁作用與SSRIs相似。Pfizer公司在現有P物質拮抗劑系列產品的基礎上，正在開發旨在阻斷藍斑部位神經活動的CP96345產品。第三類是“新靶點”藥物，美國Synaptic制藥公司研究發現此類藥物的作用靶點為一種G蛋白偶聯受體(GPCR)。動物實驗表明，與目前以阻斷某些神經遞質重攝取為主的藥物相比，此類藥物具有特異性強、作用快、不良反應少的特點。

2 中藥治療

目前，在治療抑郁癥的藥物中化學藥物療效明顯，但由于化學合成抗抑郁藥在長期服用后會出現嚴重的毒副作用，也存在著抗抑郁譜窄、易復發等缺點，所以作用溫和、副作用少的傳統中藥及其方劑越來越受到人們的關注。例如近年來，研究發現的①貫葉金絲桃:具疏肝解郁、清熱利濕、消腫止痛之功效。從貫葉金絲桃中分離得到的金絲桃素(HF)［23］具有通過促進應激抑郁大鼠腦內5-HT、NE的表達治療抑郁癥。②柴胡:具和解表里、疏肝、升陽等作用。張峰等［24］用體重測定和開野實驗作為參考指標，用高效液相色譜法檢測慢性應激抑郁模型組和對照組腦內單胺類神經遞質及其代謝物含量變化，說明柴胡對大鼠慢性應激抑郁模型發揮作用主要是通過降低前額葉中的DA和5-HT的含量，用于治療難治性抑郁癥。③石菖蒲:具化濕開胃，開竅豁痰，醒神益智等功效。李明亞等［25］通過小鼠懸尾試驗和大鼠強迫游泳試驗，證明石菖蒲水煎劑與氟西汀一樣可以使小鼠懸尾的絕望時間和大鼠強迫游泳的不動時間明顯縮短，并呈一定的劑量依賴性。

還有其他許多天然藥物，如銀杏、積雪草、人參、內蒙黃芪、葡萄柚、合歡花等都有一定的抗抑郁作用。臨床上以這些中藥的一種或幾種為配方，如柴胡加龍骨牡蠣湯、丹梔逍遙散、貫郁膠囊等用于抑郁癥治療，獲得良好效果。

中藥復方具有成分多、作用環節多、靶點多的特點，盡管單一成份含量低，作用不明顯，但可通過多環節起作用，具有協同效應。這彌補了有效成份含量低的缺點，也降低了副作用。因此研究中藥及其方劑的抗抑郁作用具有極大的挖掘潛力，而且對解決日益增加的抑郁患者的痛苦有重大的社會意義。

3 其他治療方法

隨著20世紀80年代以來電針治療抑郁癥試驗及臨床研究不斷發展完善，抑郁癥患者針灸適用人群范圍逐漸拓展。針對不同的病因、年齡段、病情嚴重程度及特定的(老年、更年期女性、產后)抑郁癥患者，通過不同的抑郁癥機制進行不同的針灸治療方法。研究證明:針刺治療安全、經濟、不良反應少，電針百會、印堂穴結合辯證取穴法，臨床操作便捷，適用人群廣，療效明確。但是目前針灸治療抑郁癥機制局限于單方面的研究，以后有待于將針灸治療與藥物治療、心理治療有效的結合，從抑郁癥機制相關的多方面發展研究。

近年來，人們更關注用腦部刺激療法治療嚴重的抑郁性障礙患者，特別是針對抵抗治療的抑郁患者，例如電休克療法(electroconvulsive therapy，ECT)、神經外科治療的深腦刺激(deep-brain stimulation，DBS)及迷走神經刺激(vagus nerve stimulation，VNS)、睡眠剝奪治療(MST)，但是至今，臨床研究還沒有對迷走神經治療的急性效應提出一致的結果，其治療抑郁癥的急性效應和耐受性還有待于進一步研究證明。

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