絕經后骨質疏松癥及激素療法的前瞻性研究

姜迪 劉亙梁

中國醫科大學臨床醫學七年制，遼寧 沈陽 110001

絕經后骨質疏松癥及激素療法的前瞻性研究

姜迪 劉亙梁

中國醫科大學臨床醫學七年制，遼寧 沈陽 110001

絕經后婦女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，骨吸收相對明顯增強，骨丟失加快，導致骨量減少、骨質降低，骨質疏松性骨折的敏感性增強。激素療法是目前預防絕經后骨質疏松和骨折的主要措施之一，而長期應用雌激素導致婦女心臟病事件、中風及浸潤性乳腺癌的風險增加。因此，深入對絕經后骨質疏松的研究，合理使用雌激素類藥物，對加強女性骨骼健康有著重要意義。

骨質疏松；骨密度；骨吸收；激素療法

1.骨微結構變化與骨質疏松

骨質疏松癥是以骨量減少、骨微結構破壞為特征的全身性骨骼系統退化性病變。骨骼的強度不僅依賴于骨的材料特性，如:骨密度、骨組織的礦化含量，也依賴于骨骼的結構特性，如:骨骼大小、形態和三維結構等[1]。骨質疏松時，骨小梁變薄、穿孔甚至斷裂缺損，連接結構破壞，發生微骨折[2]。骨小梁數量減少，骨的總量也相應減少，皮質變薄、骨質的降低，這些改變導致骨組織的物理性能減弱，骨強度下降，骨折易感性明顯增高。

2.絕經后骨質疏松癥的發病機制

2.1 絕經后體內Ca2+水平降低

一方面，絕經后婦女由于雌激素降低，骨丟失加速，大量Ca2+釋放入細胞外液，抑制甲狀旁腺激素的分泌和1,25-（OH）2D3的合成，導致Ca2+吸收障礙。另一方面，由于骨吸收的相對增強，Ca2+的排出量也成倍增長。國內一項研究表明：我國婦女絕經后1～3年排鈣量最多[3]。另一項研究表明:低骨量絕經婦女每日服用戊酸雌二醇1mg與甲羥孕酮2mg，3個月時尿鈣/肌配下降33.3%，18個月時腰椎骨密度增加了6.8%，股骨頸骨密度增加了4.0%[4]。由此可見，絕經后婦女鈣吸收下降而排出增多，導致體內Ca2+水平降低，骨密度下降。

2.2 骨重建速率加快

成人的骨骼是以BMUs(basic multicellular units，基本多細胞單位)為單位進行周期性的骨重建，BMUs包括成骨細胞和破骨細胞。破骨細胞吞食舊骨;成骨細胞填充新骨，兩者共同完成骨重建過程。其中，骨量的多少取決于每一次骨吸收和骨形成是否達到平衡。雌激素缺乏造成的骨量丟失就是由于正常骨重建過程骨吸收與形成失衡造成的，主要表現為骨吸收的增加。研究表明，雌激素可降低成骨細胞和破骨細胞從其各自的前體細胞分化的速率，從而使骨重建循環的次數減少。雌激素的這種作用主要源于對骨膜中的骨原細胞、骨髓中的間充質干細胞及骨髓中造血干細胞中的粒細胞一巨噬細胞系統及單核細胞系統內負責細胞復制和分化基因的轉錄調解，并通過雌激素受體與其他轉錄因子之間的相互作用來實現[5]

2.3 骨吸收因子活性增強

目前研究已經證實骨微環境中產生大量的免疫及造血因子如IL-1、IL- 6、TNF、M - CSF、GM - CSF 等, 這些復雜、作用相互重疊的因子影響骨的形成和骨吸收。其中，白介素-6（IL-6）是調節破骨細胞發生的重要細胞因子。雌激素可抑制IL- 6的產生和IL- 6兩種受體亞單位的表達[6,7]。用抗體中和IL- 6或敲除IL- 6基因，可有效阻止由雌激素缺乏引起的骨丟失[8]。某些雌激素受體調節劑例如雷洛昔芬的藥理機制就是通過作用雌激素受體和轉錄因子之間的蛋白質從而抑制IL-6的產生。

3.激素替代療法（HT）

3.1 激素療法對骨質疏松的作用

早在40年代Albright等提出雌激素可預防骨質疏松癥，到80年代初，通過精確測定骨密度方法證實了外源性雌激素可預防骨質疏松。許多研究表明，雌激素能提高人體骨骼的骨密度。美國婦女健康基礎干預研究[9]（WHI）結果顯示HT(結合雌激素加甲羥孕酮)能降低骨質疏松性骨折。在5、6年的研究期間，HT組發生骨折(包括肋骨、顱骨、指骨、趾骨、胸骨和頸椎)733例(8.6%)，安慰劑組為8%例(11.1%)，骨折率降低了24%，危險比為0.76(95%可信限為0.69~0.83);在HT開始的最初幾個月內即顯出效果，以后持續存在。雌激素對骨的作用表現出劑量依賴關系，較高劑量雌激素增加骨密度的效果更明顯。并且由于雌激素能阻止絕經早期的骨丟失，在絕經前5～10年內開始應用激素療法對預防骨質疏松癥效果最佳[10,11]。

3.2 激素療法的副作用

雖然激素療法對骨質疏松的保護作用有目共睹，然后長期應用外源雌激素存在很大的隱患，這也是目前限制激素療法、僅作短期治療的主要原因。在2002年WHI公布的關于雌激素、孕激素連續聯合治療的中期總結報告中指出，與安慰劑組相比，接受激素療法的婦女心臟病事件、中風、浸潤性乳腺癌的風險分別增加了29%、41%、26%[12]。這份研究報告在用激素療法預防治絕經后骨質疏松癥中產生了巨大的影響。在之后的重新評估激素療法的風險和收益后，達成共識：長期應用激素治療可增加卒中和血栓的風險，有可能輕度增加乳腺癌風險。

4.問題與展望

為了減輕激素療法的副作用，臨床通常采用比標準更小的劑量來預防和治療骨質疏松癥。

低劑量的雌激素治療法適合絕經后10～15年、長時間處于缺乏雌激素狀態的老年婦女，從小劑量開始，再根據具體情況必要時適當增加劑量。即使是小劑量治療，治療方案也應根據治療的風險與收益，認真研究每個特定的病例，考慮到所有措施處理前后的效果，作出明智的判斷和最有個體的治療方案選擇。另一方面，尋找一種能既保留雌激素對骨的保護作用，又能避免長期應用對臟器產生副作用的藥物，也不失為一種辦法。選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators, SERMs）為這種治療提供了一個很好的出口。另外，由于現在對雌激素對骨質疏松的作用機制依然不清楚，未來的研究可多關注在多個時間點、多學科分析綜合表征序列變化，例如分子信號、細胞生理、組織微結構損傷等，相信通過更深入的研究，能找到更多有效、應用更廣泛的治療方法。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2011.13.080