疫苗藥物經濟學評價中有關成本和效果的測算方法探討

劉彩念 余 正 唐守勝

一、引言

隨著醫療費用的增加，世界各國衛生預算壓力不斷加大，因而以合理利用有限資源為目的的藥物經濟學研究開始受到關注[1，2]。從1993年開始，澳大利亞要求企業在申請藥物進入補償目錄時必須提供成本-效果數據，之后許多國家開始效仿澳大利亞[3]，到目前為止已經有32個國家制定了藥物經濟學評價指南。在過去的二十幾年里，藥物經濟學得到了快速的發展，然而經濟學評價在疫苗領域的應用發展卻相對緩慢。在我國，對疫苗經濟學評價的研究僅有較少報道。

疫苗是世界范圍內應用最廣且最有效的預防疾病的手段。自20世紀初，在兒童和高危人群中廣泛接種疫苗，有效控制了傳染性疾病的傳播。由于接種疫苗的費用一般由政府承擔，而且在國家衛生預算中占據了較大比重，因此將一個新疫苗納入國家免疫計劃時對其進行經濟學評價顯得尤為重要[4]。疫苗具有區別于一般治療性藥物的特性，比如外部效應，疫苗保護率、作用時間的不確定性等等，因此對疫苗進行經濟學評價的方法應當有所不同。本文主要介紹測算疫苗接種成本和接種效果的方法，以及世界各國對疫苗貼現的辦法，并提出了筆者的一些觀點。

二、疫苗接種成本的測算

經濟學評價的實質是計算干預措施的投入產出比，然后與對照組比較，從而得到該措施經濟與否的結論。在評價新型疫苗時，其對照組為當前使用的疫苗；若當前沒有類似的疫苗或評價當前使用的疫苗時，對照組可以選擇不接種疫苗，即計算不接種疫苗而增加的疾病治療成本。

對疫苗進行經濟學評價需要計算免疫項目的成本和預防的效果。免疫項目的成本包括直接成本和間接成本。直接成本包括購買疫苗、疫苗管理、接種人員工資、接種疫苗往返交通費等疫苗接種過程中所消耗的人力和物力；直接成本直接以貨幣單位表示，比較容易確定，而占比重較大的間接成本相對復雜，很難確定。此外，將一個新型疫苗納入國家免疫計劃時，還需要考慮運輸、存儲、接種等環節成本的增加，即邊際成本。下面主要討論疫苗接種的間接成本和邊際成本的測算。

（一）間接成本

間接成本是指與病人生活有關的所有經濟損失[5]。它主要包括：（1）病人因殘疾而損失的收入；（2）家人提供家庭護理的成本；（3）家人因在家里照顧病人而損失的收入；（4）因干預措施引起其他疾病所導致的損失，如不良反應導致的損失等[6]。

研究角度和時間范圍不同所涉及的間接成本往往不同，因此在進行經濟學評價前要明確闡述研究的角度和時間范圍。一般建議采用社會角度[7,8]，因為這樣可以考慮所有的投入和產出，而不論由誰為此支付成本和從中獲得收益。

與治療性干預措施相比，疫苗的間接成本對免疫項目評估的影響更大，特別是用于預防較少發生但非常嚴重疾病的疫苗。因為這類病人需要家人照顧的時間長，損失的勞動收入高。是否考慮間接成本對決策有直接影響，比如新生兒接種水痘的問題，一方面從醫療付費者的角度看，接種水痘是不具有成本-效果的；而另一方面由于避免了家人照顧患兒的時間損失，從社會角度看接種水痘疫苗具有客觀的凈效益[9]。

目前計算間接成本的主要方法有人力資本法、意愿支付法和摩擦成本法（friction cost）。其中，摩擦成本法還考慮失業和其他現實的問題，假設有一個摩擦期，雇員由于生病而曠工的時間在摩擦期之內的可以計為勞動力損失；在摩擦期過后，如果這個雇員還不能正常上班，他就會失去這份工作，那么不存在勞動力損失。這種方法計算的結果會比人力資本法小，但是它能更好地反映疾病對經濟的影響。

（二）邊際成本

進行疫苗經濟學評價的主要目的之一是確定是否將新疫苗納入國家免疫規劃。我國1978年開始實行計劃免疫，目前已經建立了比較完善的疫苗使用管理、冷鏈管理等預防接種管理系統。新增疫苗可以利用現有的設備、人員及管理系統。因此在考慮是否將新型疫苗納入免疫規劃時，要分析新增疫苗所增加的成本，即邊際成本。邊際成本的大小往往與新增疫苗以及其與已有預防接種管理系統吻合的程度有關，如是否需要增加新的管理措施，是否需要在接種前進行甄選，是否需要不同的運輸和存儲條件等因素；假如吻合程度較高，固定成本變化比較小，甚至可以忽略，那么邊際成本主要是可變成本（如接種時間、購買疫苗成本）。Ha11及其同事[10]分析了岡比亞的免疫項目，發現在現有的計劃免疫項目（包含麻疹、水痘、卡介苗、百日咳、白喉、破傷風）中增加乙肝疫苗，增加的成本有94%是經常性費用（recurrent cost），其中87%為購買乙肝疫苗的成本。不過，有些疫苗需要特殊的運輸和儲藏要求，非經常性費用可能比較高。因此在一些評估中需要把所研究的疫苗和原有系統中相關的成本區分開來是比較困難的。

三、接種疫苗健康產出的測算

疫苗的效果是指健康結果，一般指減少發病率、患病率、死亡人數、感染率，增加期望壽命、健康期望壽命[經傷殘校正后的期望壽命即傷殘調整生命年（disabi1ity adjusted 1ife years，DALYs）]，以及延長生命年（years of 1ife saved）或者增加的生命質量（qua1ity of 1ife）[11]。疫苗的效果與疫苗本身的功效、傳染病的傳染力、人口的健康狀況等因素有關。疫苗具有較強的外部效應，評價其效果時研究對象不只是個體，而是研究一個社區、區域甚至整個國家的人群。因此評價疫苗效果時常常需要采用流行病學模型。疫苗經濟學評價的對照常為相應疾病的治療，將發病率、死亡率、感染率等自然指標的變化作為效果指標，有助于將接種疫苗的效果與治療疾病的效果進行比較。

（一）選擇合理的流行病學模型

經濟學評價數據一般來源于臨床試驗，可以和臨床試驗一起進行，但是臨床試驗存在樣本量少、研究時間短等缺陷。而疫苗經濟學評價需要研究的人數比較多，研究的時間也長，臨床試驗難以為疫苗的經濟學評價提供足夠的信息，所以疫苗的經濟學評價主要使用模型研究。

選用流行病學模型必須考慮兩個因素：傳染 力（force of infection） 和 群 體 免 疫（herd immunity）。傳染力是指易感人群在單位時間里被感染的風險[6]，是對疫苗進行模型經濟學評估最重要的因素。群體免疫指在大多數人接種疫苗的環境中，沒有接種疫苗的人獲得的間接保護[12]，即外部經濟。疫苗的保護效果與接種疫苗的人數有關，如果在一個人群中接種的人數較少，那么疫苗只提供很小的保護，易感人群被感染的風險即傳染力很大；此時可以通過提高疫苗覆蓋率來加強疫苗的保護效果，一旦獲得群體性免疫，接種疫苗將明顯地降低感染率。

流行病學模型有動態模型和靜態模型。在動態模型中傳染力隨時間改變，當隊列人群接種疫苗后，易感染人群的比例會下降，從而傳染力也會下降。靜態模型中傳染力保持不變，其模型參數只和年齡有關而與時間無關，此模型經常用于計算單一年齡段的成本和效果。

靜態模型適用的范圍主要包括：接種者不是傳播病原體的人群；接種的人數比例較小，比如給進入疾病高流行地區的旅游者接種甲肝疫苗，給老年人接種流感疫苗和肺炎疫苗，給入學前兒童和醫療工作者接種水痘疫苗，給不產生群體性免疫的人群接種的疫苗（如破傷風和狂犬病疫苗）。大多數經濟學評價都應用靜態模型。

靜態模型相對比較簡單，但是某些疫苗卻不適合用靜態模型，而必須選用動態模型。如在分析針對病毒傳播者的疫苗時，這些病毒攜帶者對病毒的傳播作用與其不成比例，在一個有限的人群中接種疫苗能夠明顯降低病毒傳播疾病的流行。而靜態模型就不能描述這些作用。不適合用靜態模型的疫苗包括針對通過血液傳播和性傳播的疾病，如艾滋病和乙肝。

在某些情況下很難建立合適的模型，那么可以利用歷年疾病報告資料和免疫監測數據，比較免疫政策變化前后疾病負擔的變化，計算得到新的免疫政策的效果。目前我國公開發表的文獻中很大一部分使用了這種評價方法[13,14,15]。使用這種方法也存在一些缺陷，即很難確定成本對降低疾病負擔的貢獻，比如在將乙肝疫苗列入計劃免疫之后乙肝發病率下降了，增加的乙肝疫苗對于發病率下降的作用到底有多大卻很難確定，因為導致發病率下降可能還存在其他因素。

（二）疫苗的期望效用

1.應用避免死亡獲得的生命年計算

以基于經驗數據得到的病死率構建模型，然后用這個模型估計死亡的人數及其年齡；再應用不同年齡的期望壽命和有關死亡的數據計算損失的生命年。這一前提是必須知道不同年齡的期望壽命。一方面，有些人由于健康狀況比較差，患嚴重疾病并死亡的風險更高，死于這些疾病的人往往是那些健康狀況低于平均值的人，因而他們的期望壽命應該低于平均值。如果不考慮患特定疾病的人的期望壽命，就會高估免疫項目的收益。另一方面，我們應用現在的死亡數據推算未來的期望壽命，而期望壽命是隨時間增長的，那么估算未來較長時間內的期望壽命可能就不準確。因此就這一點，對具有長期效果的干預措施的收益就可能存在低估。解決的辦法可以是給現在估計的期望壽命加一個成長系數。

2.應用獲得的質量調整生命年(QALYs)計算

應用QALYs是同時考慮患病和死亡的廣泛應用的測量健康產出的方法。干預措施對生命質量的改變可以表示為：

△QALY=L△q+q△L

其中：L代表生命年，q代表生命質量，△q代表變化的生命質量，△L代表變化的生命年。

公式右端的第一部分是假如沒有干預措施而能存活的時間內所提高的生命質量（△q），即單純的提高生命質量的部分；第二部分是指由干預措施延長生命（△L）所獲得的生命質量，這部分只與避免死亡的干預措施有關。有些干預措施只能提高生命質量而不能避免死亡（拯救生命），這主要由第一部分表示；有些干預措施只能延長生命，不能提高生命質量，這由第二部分表示。大多數疫苗屬于后者，許多感染疾病的兒童染病后在相當短的時間內要么恢復，要么死亡，預防這類傳染病的疫苗的效益主要來自于延長生命。

3.其他收益

在某些情況下，QALYs或其他健康狀態的測量不能夠包含疫苗的所有收益，成本-效果分析和成本-效用分析可能并未充分提供最優選擇（Priority setting）的信息。接種疫苗降低了患病的風險，減少了患者及家屬對患病的擔心。例如，接種水痘疫苗可減少對水痘周期性爆發的擔心。在應用成本-效果分析時，可以用貨幣單位衡量健康獲得值，但是對于給患者及其家屬帶來的心理變化卻很難用一般的測量效果的方法測算。意愿支付法是目前常用于測量這部分健康產出的方法。

四、貼現

貼現就是計算未來產生的成本和效果的現在價值，是人們對時間的偏好。未來事件離現在越遠，現值越低，對現在的決策影響越小。貼現被應用于財務分析中，用來計算不同時間點的成本和貨幣收入。在衛生領域中，應用貼現可以對發生在不同時間點的投入和產出進行比較。不同的干預措施其成本和健康產出的時間點有明顯的差異。一些干預措施可能立即付清成本并使得健康狀況快速好轉；另一些干預項目可能在幾年之后才能提高健康水平或者降低患病風險。例如使用治療性藥物疾病很快就好轉，投入的成本得到相應的回報；相反，許多免疫項目尤其是兒童疫苗，大多數成本的發生在項目的開始階段，而健康產出則在未來的幾年甚至下一代。對于后一種情況，我們可以應用貼現的方法對這類項目進行分析。不過，目前在有關貼現的問題上還存在以下爭議：（1）對于成本和效果是否采用相同的貼現率？（2）如何對健康結果進行貼現？（3）貼現率是保持不變還是隨時間變化？

盡管對成本和效果進行貼現得到了學術界的普遍認可，但是使用的貼現方法卻存在很大差異?！秺W地利藥物經濟學評價指南》規定，采用5%的貼現率，再用3%和10%進行敏感性分析[16]。荷蘭規定，對于非貨幣單位的結果采用不同的貼現率，成本的貼現率為4%，效果的貼現為1.5%[17]。加拿大規定，成本和效果均使用5%的貼現率[18]。澳大利亞規定，對成本和效果均采用5%的貼現率，如果貼現對評價影響較大，則使用不同的貼現率進行貼現[19]。

有學者認為健康結果的貼現應該比成本低，因為未來收入會增加，衛生干預的收益也會增加[21]。也有學者主張貼現應該隨時間變化，原因是對比較近的未來，時間偏好會更強一些，而在時間較遠的將來，時間偏好會降低。Harvey C認為對于實施干預以后很長時間才獲得效益的（比如HBV或者HPV疫苗），或者效益持續時間特別長的（比如小兒麻痹癥根除），應該采用隨時間變化的貼現率（比如下降）[12]。但是有一些學者認為，不應該對健康結果進行貼現，因為那樣會存在雙重貼現，健康結果的測量如生命質量年在計算時已經考慮了時間偏好，特別在使用時間權衡法或者標準博弈法計算效用時[20]。

2007年，世界衛生組織制定了《世界衛生組織免疫接種計劃的經濟學評價標準化指南》(WHO guide for standardization of economic Eva1uations of immunization programs）[7]，指南對于貼現率提出如下建議：（1）建議未來發生的成本和效果應該首先用當時本國的利率進行貼現，然后再應用3%的貼現率貼現。（2）在發展中國家分別以0%、接近0%、5%和10%的貼現率進行貼現，以反映發展中國家較高的無風險的資金成本。（3）在干預實施后較長時間才發揮作用的，或者作用持續的時間非常長的，可以使用變化的貼現方法（下降，或者緩慢減少）。前者如乙肝疫苗(HBV)、人乳頭瘤疫苗（HPV），后者如脊髓灰質炎的消除。

五、討論

經濟學評價首先在疫苗領域應用，因此疫苗經濟學評價的歷史比治療性干預措施的經濟學評價還要久。但是疫苗自身存在的一些特性使其經濟學評價復雜化，從而限制了其應用。比如疫苗明顯的外部效應，很難準確地確定免疫給社會帶來的真正效益；由于疫苗的傳染力和群體免疫會隨時間而變化，這也使得準確計算疫苗減少的病例數和死亡人數比較困難；疫苗的直接效果是減少發病率、死亡率，為了利于將疫苗經濟學評價結果與其他干預的評價結果進行比較，疫苗的健康結果最好使用QALYs、DALYs等效用指標。免疫效果常常在接種后比較長的時間才獲得，而對于健康產出如何貼現，目前世界上還沒有統一的意見。在當前衛生費用不斷增加，也不斷有新型、昂貴的疫苗被研制出來的情況下，準確、可靠的經濟學評價結果可以為衛生決策部門提供有價值的參考。

雖然國內許多學者也注意到了疫苗經濟學評價的重要性，最近幾年有關疫苗經濟學評價的研究報告不斷增多，然而與國外相比這方面的研究還很少，而且有些研究對疫苗的成本和效果缺乏系統的分析。我國是人口大國，每年疫苗的使用量很大，接種疫苗的費用也較高，在確定是否將某一疫苗推廣或者列入計劃免疫時，經濟學評價將會成為科學合理決策的必不可少的參考依據。

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