功能失調(diào)性子宮出血發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

宗秀芬

河北省保定市易縣醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北保定 074200

功能失調(diào)性子宮出血 （dysfunctional uterine bleeding,DUB）簡稱功血，指下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常引起而非生殖器器質(zhì)性病灶或全身疾病所引起的不正常子宮出血癥，是常見的婦科疾病，其中85%為無排卵型功血。臨床上普遍認(rèn)為功能失調(diào)性子宮出血是由神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)節(jié)失常引起的?，F(xiàn)代研究表明，功血的發(fā)生與激素調(diào)節(jié)下子宮內(nèi)膜局部微環(huán)境發(fā)生改變，促使子宮內(nèi)膜或肌層的局部調(diào)控異常有關(guān)，但無論何種因素的影響，最后都表現(xiàn)在子宮內(nèi)膜出血和止血的異常。但總體上來看，功血的發(fā)生機(jī)制目前尚不十分明確，本文就功血的發(fā)生機(jī)制做一綜述，目的是為功血的臨床用藥提供一些理論上的支持。

1 子宮內(nèi)膜血管形成障礙

1.1 影響子宮內(nèi)膜血管生成的因素

研究表明[1-3]，子宮內(nèi)膜生長因子與血管形成有關(guān)，其中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）最主要的促血管形成的因子，它通過有絲分裂原在體外促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長，在體內(nèi)誘導(dǎo)血管生成，功血患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞中VEGF抗體可抑制MMP-9表達(dá)，從而降低水解明膠活性的能力，VEGF的減少，將導(dǎo)致內(nèi)膜微血管形成減少及結(jié)構(gòu)不良，從而導(dǎo)致子宮不規(guī)則出血。

1.2 子宮內(nèi)膜局部血管活性物質(zhì)的改變

有學(xué)者[4]采用免疫組織化學(xué)方法觀察圍絕經(jīng)期功血患者子宮內(nèi)膜組織中的血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）與血管生成素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）的表達(dá)變化，研究表明，VEGF可特異作用于內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮分裂、增殖和趨化作用，從而促進(jìn)血管的生成，并影響新生血管的功能，Ang-Ⅱ則可在胚胎期表達(dá)，功血患者子宮內(nèi)膜存在VEGF及Ang-Ⅱ的強(qiáng)陽性表達(dá)，子宮內(nèi)膜單純性增生、增生期、分泌期VEGF與Ang-Ⅱ的表達(dá)逐漸下降，而子宮內(nèi)膜單純性增生中子宮內(nèi)膜的異常增殖需要更多的血液供應(yīng)，從而導(dǎo)致血管活性因子即VEGF與Ang-Ⅱ表達(dá)增強(qiáng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞以出芽方式形成新的血管，在子宮內(nèi)膜增生過長的情況下，內(nèi)膜明顯增厚，血管紆曲且血管壁變薄，使淺表血管容易破碎而發(fā)生出血[5-6]。由此可見，VEGF在子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞呈周期性表達(dá)，病理狀態(tài)下，VEGF的表達(dá)明顯低于月經(jīng)正常增殖期的子宮內(nèi)膜表達(dá)。在胚胎期Ang-Ⅱ表達(dá)增強(qiáng)，促使子宮內(nèi)膜增生過長。

2 子宮內(nèi)膜的性激素受體

子宮內(nèi)膜的性激素受體主要有雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），在雌激素與孕激素的協(xié)同作用下，子宮內(nèi)膜發(fā)生正常的周期性變化。雌激素和孕激素是通過與靶細(xì)胞上的ER和PR結(jié)合發(fā)生作用[7]。通過ER的調(diào)節(jié)，雌激素可對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、血管分布及排列進(jìn)行控制，雌激素的控制作用是通過ERα和ERβ發(fā)揮作用的，由于孕酮的作用，ERα在增殖期表達(dá)增多，分泌期降低，研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，ERβ是人類子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮與肌壁中唯一表達(dá)的甾體類激素受體，它可調(diào)節(jié)ERα的轉(zhuǎn)錄活性，ERα和ERβ的平衡失調(diào)在功血的發(fā)生中起著重要的作用。

3 細(xì)胞凋亡學(xué)說

3.1 細(xì)胞凋亡

胡雙九等[10]應(yīng)用TUNEL技術(shù)檢測了 28例簡單增生、2例復(fù)雜增生子宮內(nèi)膜標(biāo)本的凋亡指數(shù)（AI），同時(shí)應(yīng)用免疫組化方法檢測B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，bcl-2）及 bax基因在子宮內(nèi)膜的表達(dá)，結(jié)果顯示功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞凋亡有關(guān)，且與bcl-2、bax的表達(dá)相關(guān)。隨著對子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡研究的不斷深入，國內(nèi)外很多研究[11-13]表明，功血患者的子宮內(nèi)膜同正常月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜一樣，都存在細(xì)胞凋亡的周期性改變，凋亡指數(shù)的增加，顯示了功血患者子宮內(nèi)膜中凋亡對細(xì)胞過度增生的代償作用。同時(shí)，凋亡過程中，存在多種胞內(nèi)信使、凋亡基因及抑凋亡基因的參與，其中的bcl-2作為抑凋亡基因，延長子宮內(nèi)膜細(xì)胞的壽命，從而增加細(xì)胞對凋亡刺激的抵抗，而bax作為促凋亡基因，同bcl-2一起，調(diào)控細(xì)胞的凋亡，研究顯示[14]，bcl-2/bax的比例決定了細(xì)胞對凋亡刺激的敏感性。由此可見，功血的發(fā)生、發(fā)展，與子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡的改變可以減少正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞的表達(dá)，其分泌的相關(guān)激素可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡，這是一個(gè)循環(huán)的過程。

3.2 缺氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)

缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是被公認(rèn)的缺氧調(diào)節(jié)中的重要因子，是氧平衡調(diào)控相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。國內(nèi)研究[15]表明，在功血發(fā)生過程中，HIF-1可使血紅蛋白合成增加，通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子增加糖酵解促進(jìn)ATP生成，從而滿足細(xì)胞能量代謝，促使細(xì)胞增殖及血管生成，但這種機(jī)制尚在研究中，HIF-1對子宮內(nèi)膜的增值作用，可通過構(gòu)建一個(gè)含有HIF-1的轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)治療靶基因的載體，在缺氧條件下誘導(dǎo)靶基因進(jìn)行表達(dá)，這種研究，在治療子宮內(nèi)膜增生上，有待進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

功血的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，其發(fā)病機(jī)制也比較繁瑣，如果將其發(fā)病機(jī)制與影像學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)結(jié)合起來，將為功血的治療開辟一條新的途徑。

[1]羅璐,朱鳳川,曾耀英,等.無排卵型功血患者子宮內(nèi)膜VEGF和雌、孕激素受體的表達(dá)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2004,24(2)：196-199.

[2]Sangha RK,Li SF,Shams M,et al.Fibroblast growth factor receptor 1 is a eritieal eomponent for endometrial remodeling：Loealization and expression of basie fibroblast growth factor and FGFR,in human endometrium during the menstrual cyele and deereased FGF RexPression in menorrhagia[J].Lab Invest,1997,77(4)：389-402.

[3]SillenM,Prifti S,Koeh A,et al.Regulation of metrix metal-loproteinases with and without endometriosis[J].EurJ Obstet Gyneeol ReProd Biol,2001,95(2)：167-174.

[4]金巧鳳,賴愛鸞.功能失調(diào)性子宮出血子宮內(nèi)膜組織中VEGF、Ang-2的表達(dá)變化與意義[J].北京醫(yī)學(xué),2010,32(11)：877-879.

[5]Daly C,Pasnikowski E,Burova E,et al.Angiopoietin-2 functions as an autocrine protective factor in stressed endothelial cells[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2006,103：15491-15496.

[6]Parikh SM,Mammoto T,Schultz A,et al.Excess circulating giopoietin-2 may contribute to pulmonary vascular leak in sepsis in humans[J].PLoS Med,2006,3：46.

[7]Leece G,Meduri G,Aneelin M,et al.Perrot-Applanat：Presence of estrogen receptor β in the human endometrium through the cycle：expression in glandular,stromal and vasculareells[J].J Clin Endoerinol Metab,2001,86：1379-1386.

[8]Critehley HO,Henderson TA,Kelly RW,et al.Saunders PT：Wild-type estrogen reeeptor(ER-betal)and the splice variant(ERbetacx/beta2)are both expressed within the human endometrium [J].J Clin Endoerinol Metab,2002,87：5265-5273.

[9]Bardin A,Boulle N,Lazennec G,et al.Loss of ER expression as a common step in estrogen-dependet tumor progression[J].Endoer Relat Cancer,2004,11(3)：537-551.

[10]胡雙九,王娟.功能失調(diào)性子宮出血和細(xì)胞凋亡,bcl-2及bax基因表達(dá)的關(guān)系[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2007,8(2)：122-125.

[11]Bozdogan O,Atasoy P,Erekul S,et al.Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal,hyperpiastic,and neopiastic endometrium[J].Int J Gynecol Pathol,2002,21：375-382.

[12]馮翠平,李楷濱,王瑞.凋亡相關(guān)基因bcl-2和bax在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊,2003,30：325-328.

[13]Cinel L,Polat A,Aydin O,et al.Bcl-2,iNOS,p53 and PCNA expression in normal,disordered proliferative,hyperplastic and malignant endometrium[J].Pathol Int,2002,52：384-389.

[14]Atasoy P,Bozdogan O,Erekul S,et al.Fas-mediated pathway and apoptosis in normal,hyperplastic,and neoplasticendometrium [J].Gynecol Oncol,2003,91：309-317.

[15]苑曉磊,胡雙九.缺氧誘導(dǎo)因子-1與功能失調(diào)性子宮出血[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2009,17(8)：138,130.