老年糖尿病腎病研究進(jìn)展

張愉

河北醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病科，河北 石家莊 050000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種病因未明的內(nèi)分泌代謝性疾病，是嚴(yán)重危害人類健康的全球性公共衛(wèi)生難題，隨著生活水平提高、生活方式的改變，DM成為我國越來越常見的疾病之一，其發(fā)病率逐年遞增，危害程度僅次于惡性腫瘤，是現(xiàn)代疾病中的第二殺手。據(jù)世界衛(wèi)生組織近年統(tǒng)計，全球逾2.2億人患有DM，而發(fā)展中國家患者數(shù)尤為眾多。2009年我國DM患者數(shù)已達(dá)9240萬，且城市患病率高達(dá)9.7%，并以每年0.1%的速度遞增。由于人口老齡化等諸多因素，在我國，60歲以上的DM患者已接近50%[1]。DM較少直接導(dǎo)致死亡，真正致死、致殘的原因是其嚴(yán)重的并發(fā)癥，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）即屬于DM三大并發(fā)癥之一，是DM全身性微血管病變之一。有數(shù)據(jù)顯示，美國1820萬DM患者中有大約40%的患者發(fā)展為DN，占終末期腎功能衰竭首位，在我國血透的患者中，DN患者已占第二位，僅次于腎小球腎炎。由于老年人本身生理性腎臟功能的降低，在DM患者中，老年DN的發(fā)病率極高，DN已成為嚴(yán)重影響老年糖尿病患者生活質(zhì)量的主要原因。

1 老年糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及影響因素

DN的基本病理改變?yōu)槟I小球系膜細(xì)胞增殖，腎小球基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)增多和結(jié)節(jié)性或彌漫性腎小球硬化；腎小管間質(zhì)損害；滲出性損害較少見；腎小球入球小動脈及出球小動脈玻璃樣變；腎動脈及分支動脈粥樣硬化，常有擴(kuò)張性動脈瘤。電鏡下腎小球基底膜均勻增厚，系膜基質(zhì)增多，并有膠原纖維增生。在功能上則表現(xiàn)為高濾過、高灌注狀態(tài)以及腎小球濾過屏障改變。DM可由多途徑損害腎臟，從腎小球、腎血管到腎間質(zhì)，累及腎臟的所有結(jié)構(gòu)，并隨著病情發(fā)展，出現(xiàn)腎功能不全，最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭。DN的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前還不完全清楚，且1型和2型DM所致的DN發(fā)病機(jī)制也不盡相同[2]。但普遍認(rèn)為長期高血糖是DN發(fā)病的關(guān)鍵因素，高血糖造成腎臟血流動力學(xué)改變以及葡萄糖本身代謝異常等所致的一系列后果是造成DN患者腎臟病變的基礎(chǔ)，而眾多的生長因子、細(xì)胞因子被激活是其病變形成的直接機(jī)制，即糖基化終產(chǎn)物增多、多元醇途徑活性增高、蛋白激酶C的激活、腎小球囊內(nèi)壓增高以及炎性因子的激活等是DN發(fā)病的重要因素。此外也有研究認(rèn)為，遺傳因素在DN發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。

1.1 高血糖及糖代謝異常對糖尿病腎病的作用

在人體中，高糖環(huán)境使多元醇途徑激活，葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，由于后者極性強(qiáng)，不能自由通過細(xì)胞膜，致細(xì)胞膜內(nèi)高滲，細(xì)胞腫脹、壞死。同時，山梨醇途徑激活蛋白激酶C，繼而激活細(xì)胞內(nèi)的一些轉(zhuǎn)錄因子，增強(qiáng)了細(xì)胞外基質(zhì)中mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，使細(xì)胞外基質(zhì)的合成增加。蛋白激酶C的活化還會抑制一氧化氮（NO）合成酶活性，使NO生成降低，從而抑制了NO介導(dǎo)的環(huán)磷酸鳥苷的合成，引起血管功能異常改變。此外，蛋白激酶C可調(diào)節(jié)血小板的生物活性，諸如黏附、聚集、分泌功能等，使血漿或組織中的纖溶酶原活化物抑制劑的含量增加，活性增強(qiáng)，促成糖尿病血管病變的形成[3]。

在高血糖環(huán)境下，糖基化終末產(chǎn)物生成增多，該類物質(zhì)與系膜細(xì)胞上的特異受體結(jié)合，增加系膜細(xì)胞對細(xì)胞因子的釋放和胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性和彌漫性腎小球肥大、硬化的發(fā)生。糖基化終末產(chǎn)物還能與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的相關(guān)受體結(jié)合后使血管壁通透性增加，減少內(nèi)皮細(xì)胞表面抗凝酶的表達(dá)，增加前凝血因子的活性，加速DM血管疾病的形成。

1.2 血液流變學(xué)改變對糖尿病腎病的影響

受長期高血糖等因素作用，糖尿病患者血液流變學(xué)均有不同程度改變。而腎內(nèi)血流動力學(xué)的改變直接參與了DN的發(fā)生。腎小球囊內(nèi)高壓、腎小球高灌注、高濾過使腎小球毛細(xì)管處在一種牽張作用下，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)合成增加，表現(xiàn)為系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚，血管緊張素Ⅱ是導(dǎo)致“三高”的主要原因。在壓力增高情況下，蛋白濾過增加亦可沉積于系膜區(qū)和腎小球基底膜，促進(jìn)基質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎小球硬化的發(fā)生。

1.3 細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)對糖尿病腎病的影響

細(xì)胞生長因子在機(jī)體生長代謝中表現(xiàn)出多種作用，如胰島素樣生長因子（IGF-1）和血小板來源因子（PDGF）參與腎小球血流動力學(xué)改變；轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）參與細(xì)胞肥大的過程；成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）參與細(xì)胞增殖；腫瘤壞死因子（TNF-α）和IGF-1共同影響胰島素信號傳遞。DN患者早期腎組織中常有單核/巨噬細(xì)胞（ED-1）的浸潤，浸潤的ED-1可分泌大量細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等，破壞腎組織結(jié)構(gòu)，且可致腎臟細(xì)胞凋亡，加重腎臟病變，加速腎小球硬化進(jìn)程。因此，細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)也是DN發(fā)病的重要因素[4]。

1.4 腎小球濾過屏障改變

腎小球基底膜喪失帶陰離子的磺酸乙酰肝素蛋白多糖，濾過膜孔徑及電荷分布改變，使大量白蛋白通過腎小球基底膜，以致腎小管不能全部重吸收，導(dǎo)致大量蛋白尿。

1.5 遺傳因素

研究發(fā)現(xiàn)，由于不同個體間系膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能表達(dá)及調(diào)控上存在的差異，糖尿病患者中DN的發(fā)病及出現(xiàn)的腎臟損傷程度均有個體差異。也有研究表明，DN的發(fā)生具有種族和家族聚集傾向。父母雙方或一方患DN時，其子女患DM合并DN的概率明顯高于父母雙方均無DN組。美國一項研究表明，黑人2型糖尿病導(dǎo)致終末期腎病要比比馬印第安人高2～6倍。有報道認(rèn)為，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因、醛糖還原酶基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因、載脂蛋白E基因等為DN易感基因，與DN發(fā)生密切相關(guān)[5]。

1.6 其他因素

除了以上因素對DN有重要影響外，糖尿病患病病程、高血脂、高血壓、肥胖以及個人生活習(xí)慣（吸煙、酗酒）、老年生理性腎儲備下降等均對DN有不同程度的影響[6]。

2 老年糖尿病腎病的診斷和治療

2.1 老年糖尿病腎病的診斷及鑒別診斷

參照Mogensen診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在60歲以上，有明確糖尿病病史，按WTO公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為DM患者，且DM病程在10年以上，多伴隨糖尿病視網(wǎng)膜病變，同時出現(xiàn)微量白蛋白尿，即指尿白蛋白排泄率平均值達(dá)到20～200 μg/min，并排除原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系統(tǒng)感染、腎炎等引起的非糖尿病尿微量白蛋白增多者，即為老年DN患者[7]。根據(jù)Mogensen分期法，DN可分為如下五期：Ⅰ期，即腎小球高濾過期。腎小球入球小動脈擴(kuò)張，腎小球肥大致腎臟體積增大，無臨床癥狀。Ⅱ期，即間斷白蛋白尿期。腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基質(zhì)增加，尿白蛋白排泄率正常或呈間歇性增高，多于血糖控制不佳或運(yùn)動時出現(xiàn)，血壓正常。Ⅲ期，即早期糖尿病腎病期。DM病程在5年以上，血壓略有升高，尿微量白蛋白排泄增多，平均值達(dá)到20～200 μg/min，腎小球出現(xiàn)部分荒廢，此期干預(yù)可逆轉(zhuǎn)病情。Ⅳ期，即臨床糖尿病腎病期。尿白蛋白排泄率大于200 μg/min，大量白蛋白尿，腎小球玻璃樣變性、硬化，常伴有水腫和高血壓，腎功能減退。Ⅴ期，即腎功能衰竭期。普遍腎小球毛細(xì)血管閉塞，腎小球玻璃樣變性，腎小球濾過率進(jìn)行性降低，血肌酐、尿素氮升高，高血壓、水腫加重，低蛋白血癥、貧血等，很快進(jìn)入尿毒癥期，出現(xiàn)高血鉀、代謝性酸中毒、心腦血管病、心衰、心律失常及周圍血管病變等嚴(yán)重并發(fā)癥，隨時危及生命。

與DM合并其他腎小球疾病鑒別，其多有腎小球疾病史，DM病程在5年以下，無糖尿病視網(wǎng)膜病變，血尿明顯，后出現(xiàn)大量蛋白尿而無高血壓。與DM合并高血壓腎損害鑒別較困難，一般高血壓腎損害不會出現(xiàn)大量蛋白尿，以腎小管間質(zhì)受損為主。

2.2 老年糖尿病腎病的治療

老年DN的治療應(yīng)根據(jù)DN的不同分期，對癥給藥。通常依照DN發(fā)病機(jī)制及病理病征變化，可將老年DN治療分為健康教育、飲食治療、運(yùn)動鍛煉、定期監(jiān)測、藥物治療等。

2.2.1 健康教育

DM是一種生活方式病，所以加強(qiáng)對老年DM患者的教育非常必要，應(yīng)鼓勵其科學(xué)規(guī)律飲食、適當(dāng)運(yùn)動鍛煉、減少應(yīng)激；戒煙、戒酒、控制體重；適量飲水，注意衛(wèi)生，避免尿路感染；如患胃腸道疾患，嚴(yán)重嘔吐、腹瀉時，注意補(bǔ)液，避免脫水致腎缺血造成腎衰；避免使用損害腎臟藥物，養(yǎng)成良好健康的生活方式[8]。

2.2.2 飲食治療

為了防止高蛋白膳食可能加重腎臟的高濾過狀態(tài)以及蛋白的氮代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和潴留導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步損害，對于老年DN患者，應(yīng)限制植物蛋白攝入量，建議以高生物價的動物蛋白低蛋白飲食。低蛋白飲食能降低腎小球內(nèi)高壓、高濾過，延緩腎小球濾過率的下降速度。終末期腎病在采取透析治療時，由于透析丟失大量蛋白，可正常蛋白飲食。應(yīng)低鹽、低脂飲食，合理控制總熱量，保證身體營養(yǎng)需要，避免熱量不足，機(jī)體蛋白質(zhì)、脂肪分解，造成血肌酐、尿素氮升高，加重腎臟負(fù)擔(dān)。

2.2.3 運(yùn)動鍛煉

運(yùn)動鍛煉可提高胰島素敏感性、減重、改善心肺功能、降低胰島素抵抗、降血脂、改善心理狀態(tài)，但嚴(yán)重1型DM、嚴(yán)重心腦血管病、腎衰、嚴(yán)重感染、血管栓塞及合并嚴(yán)重并發(fā)癥時應(yīng)慎重，禁止劇烈運(yùn)動。運(yùn)動量及方式應(yīng)因人、因地、因時、因血糖、因健康情況可耐受程度而異。

2.2.4 定期監(jiān)測

定期進(jìn)行血糖、尿糖、尿蛋白、眼底、膀胱功能、糖尿病足、體重多方面監(jiān)測。對于5年以上1型DM患者和確診的2型DM患者，應(yīng)定期給以尿微量白蛋白檢查，以早期發(fā)現(xiàn)DN[9]。尿微量白蛋白是DN最早表現(xiàn)，先于其他信號5～10年，是早期診斷的敏感及篩選指標(biāo)。

2.2.5 藥物治療

2.2.5.1 降血糖治療 在DN發(fā)生的眾多危險因素中，高糖是其中較為嚴(yán)重的誘因。無論是1型DN還是2型DN，高血糖的嚴(yán)格控制均可明顯延緩病程的進(jìn)展。在選擇老年降糖治療藥物時，一般選擇對腎臟影響較小、非腎臟代謝的藥物。磺脲類藥物格列喹酮95%隨膽汁經(jīng)腸道排除，不增加腎臟負(fù)擔(dān)，為老年DN患者降糖常用藥。α-葡萄糖酐酶抑制劑阿卡波糖、伏格列波糖主要在胃腸道降解或以原型隨大便排泄，同樣為老年DN患者優(yōu)選降糖藥物。對有合并癥、血糖控制不理想、腎功能不全者應(yīng)使用胰島素治療，注意老年腎功能不全者納差、進(jìn)食少且腎臟對胰島素排泄減少、半衰期延長，體內(nèi)胰島素蓄積易發(fā)生低血糖，血糖應(yīng)控制在空腹8 mmol／L，餐后2 h 11.1 mmol／L，糖化血紅蛋白在7%以內(nèi)為宜。

2.2.5.2 降壓治療 高血壓是老年DN患者的病程進(jìn)展及惡化的主要影響因素之一。對于老年DN患者，給予理想的降壓治療后，尿蛋白減少，DN病程進(jìn)展顯著延緩。常用的DN降壓藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑類（ARB）。現(xiàn)代研究表明，此兩類藥物還具有降低腎小球囊內(nèi)壓、減少尿蛋白、減少氧化應(yīng)激、減輕病理損傷、延緩腎功能損害、抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子對腎臟細(xì)胞增殖、肥大及胞外基質(zhì)產(chǎn)生等作用[10-11]。但通常在降壓治療中，為達(dá)到理想的治療效果常采用聯(lián)合用藥，一般是ACEI或者ARB加小劑量的利尿劑或長效的鈣離子通道阻滯劑。理想水平為尿蛋白≥1 g者，血壓控制在＜125/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）水平；尿蛋白＜1 g者，血壓控制在＜130/80 mm Hg水平；老年并發(fā)大血管病及神經(jīng)病變者血壓控制在＜130/85 mm Hg水平。血肌酐在3 mg/L以上及雙側(cè)腎動脈狹窄者禁用。

2.2.6 其他治療方法

除以上治療方法外，降脂治療也能減輕腎臟病變，延緩腎小球硬化。高壓氧可使血液中物理溶解氧增加，氧更容易向組織彌散，有利于細(xì)胞利用，并可改善微循環(huán)血液動力學(xué)，對DN也具有一定的治療作用[12]。此外，抗炎藥酶酚酸酯、阿司匹林等對DN也具有不同程度的治療效果[13]。對于終末期DN患者，一般采用腎替代療法，包括血液透析、腹膜透析、腎移植等。

隨著中醫(yī)不斷發(fā)展，中藥在DN治療方面的探索也在積極開展。有研究認(rèn)為，以丹參、紅花為主要成分的丹紅注射液對于老年DN的血液流變學(xué)有著正面影響，且可減少24 h尿蛋白定量，是一種治療老年糖尿病腎病的安全有效的臨床藥物[14-16]。另外，中西醫(yī)聯(lián)合治療DN取得顯著效果。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上再以丹參、葛根、黃芪、山茱萸、牡丹皮、黃芩、澤瀉、茯苓、芡實、金櫻子、甘草所組成的活血補(bǔ)腎、化痰降濁方藥水煎劑給藥，能顯著改善老年DN的主要臨床癥狀及相關(guān)實驗室指標(biāo)，具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的綜合治療作用[17-19]。

由于老年DM患者患病時間一般較長，加之腎臟功能生理性衰退，發(fā)生DN的概率較高。且老年DN發(fā)病進(jìn)展迅速，危害性大。所以針對老年DM患者應(yīng)通過綜合治療提前預(yù)防DN發(fā)生，并定期進(jìn)行監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，采取積極的治療方案，延緩DN進(jìn)展，保護(hù)腎功能。

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