補體C3與心血管病

孔俊虹，張斌霞

補體是存在于正常人或動物血清中的一組球蛋白，具有酶活性。越來越多的研究認為補體系統在各種病理狀態中扮演了角色，包括年齡相關的黃斑變性，非典型溶血尿毒綜合征，過敏，胎兒損失，傷后軸突和髓鞘退化等等。近年來研究發現，C3在動脈硬化、腦梗死等心腦血管疾病中水平顯著升高，與心腦血管疾病之間存在密切的關系［1－3］。血液循環中的補體C3作為肝臟和巨噬細胞合成的一種急性期蛋白，是一種有效的炎癥標志，而動脈粥樣硬化也是一種慢性炎癥性病變，補體作為炎癥反應主要介質參與了動脈粥樣硬化發生、發展的整個過程［4］。

1 補體系統與C3

補體系統是一種先天免疫的重要組成部分，涉及自身免疫性疾病和炎癥性疾病，當受到激活，補體各成分便按一定順序呈現連鎖酶促反應，參與機體的防御功能和機體的自穩狀態［5，6］，補體激活過程依據其起始順序不同，可分為三條途徑：從C1q－C1r2－C1s2開始的經典途徑，抗原－抗體復合物為主要激活物；從C3開始的旁路途徑，其不依賴于抗體；通過甘露聚糖結合凝集素。病灶源性補體激活物（LCA）、酶降解低密度脂蛋白（E－LDL）均可激活補體，與C5b－9共存于動脈粥樣硬化病灶中，E－LDL在早期粥樣病灶中即已存在［7］。最近有研究認為通過直接刺激血小板可激活補體，因為在生理情況下補體激活有利于從循環中清除衰老的血小板和微粒，在病理情況下，血小板的活化導致血栓形成［8］。補體C3組分及其裂解片段是補體系統的核心，在補體各成分中，C3的血清含量最高，人類補體C3分子主要由肝細胞和巨噬細胞產生。存在遺傳多態現象，人血清補體C3的活化和裂解是啟動和放大補體級聯反應的關鍵步驟，其產生的系列蛋白片段具有重要的生物學功能。補體C3具有細胞毒及溶菌、殺菌，調理、清除免疫復合物，炎癥介質等生物學特征，C3含量下降，機體抗感染能力大大降低，C3介導的循環免疫復合物（CIC）溶解和清除功能也幾乎喪失。C3缺乏患者易發生廣泛而嚴重的化膿性感染［9］、肺炎、腦膜炎和敗血癥等。Ajjan等［10］研究顯示C3與心血管疾病發病獨立相關。

2 C3與冠心病

劉威等［11］觀察補體C3與冠狀動脈病變程度的關系，結果顯示：補體C3與冠狀動脈病變嚴重程度呈負相關（r＝－0.22，P＝0.040），此外補體C3還與總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白均呈正相關，補體C3高的患者血清C反應蛋白（CRP）值相對較低，而補體正常的患者CRP卻處于較高的水平，且兩組差異有統計學意義，提示高CRP可能通過促進循環中補體C3的沉積而導致冠狀動脈病變，同時降低了血清補體C3水平，顯示血清補體C3水平與血脂代謝和冠狀動脈病變嚴重程度相關，但可能不是冠狀動脈病變獨立的危險因素。楊正芳等［12］對35例均經選擇性冠狀動脈造影證實至少存在單支血管病變≥70%的冠心病患者觀察補體C3的變化，結果顯示冠心病患者C3水平明顯高于對照組（P＜0.01），從而提示補體代謝異常在冠心病發生發展過程中起重要作用。Széplaki等［13］在一項前瞻性研究中選擇嚴重冠心病患者266例，隨訪5年，冠心病患者基線C3水平明顯高于正常人，且女性比男性有較高的C3濃度，從而顯示冠心病患者C3水平明顯高于對照組，C3與三酰甘油顯著正相關，與脂聯素負相關，表明C3是冠心病發生和進展的重要因素，是心臟性死亡、再發心肌梗死等嚴重心臟事件的獨立預測因素。顧萬建等［14］對40名經冠狀動脈造影術確診為典型冠心病患者，測定血清C3水平，選用40名年齡、性別相當的正常對照組，結果顯示C3水平明顯高于正常對照組。

3 C3與ACS

補體C3和C4均增加慢性炎癥［15］，高濃度的C3水平已證明與心肌梗死的發生有關［16］。Muscari等［17］通過比較在心肌梗死患者及心血管發病中C3和CRP中的聯系，選用342例年齡≤65歲的白人男性心肌梗死患者與193名健康白人男性且年齡匹配的作為對照組進行研究，結果發現與健康對照組相比，C3和CRP明顯升高（P＜0.001），提示高C3水平是心肌梗死發病的獨立的危險因素，在心肌梗死的炎癥過程相比CRP，高C3是更加具體的指標。官春梅等［18］選用ACS患者90例，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）30例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）24例和不穩定型心絞痛（UA）36例。正常對照組32名，STEMI組和NSTEMI組峰值C3水平高于UA組和正常對照組（P＜0.05）。UA組C3水平高于正常對照組（P＜0.05）。ACS患者C3水平在住院的前7d均有明顯的變化（P＜0.05）。Palikhe等［19］對148例ACS患者進行術后隨訪，對血清補體C3和C4的濃度和C3/C4比值進行了分析，結果發現C3水平增加，而C4相對性減少。張鳳華等［20］對478例CHD患者均經冠狀動脈造影證實，其中急性心肌梗死（AMI）153例，UA173例測定血清C3含量，與正常對照者159名比較，AMI組與UA組比較血清中C3有統計學意義（P＜0.05）。

4 C3與高血壓

最近的研究表明，輕度炎癥可能是高血壓發病的一個新的危險因素［21－23］，補體因子C3和C4是急性期的蛋白，它是由炎性細胞因子的刺激而合成［24－26］，盡管主要是在肝臟合成，但是它已被證明許多類型的細胞包括血管細胞，可以產生補體C3。事實上，高血壓已被形容為一種炎癥過程［27］。異常炎癥指數和預后欠佳與心血管風險增加事件和死亡率有關［28］。因此，炎癥是動脈粥樣硬化進展的主要因素，在最近的一項基于6 071名健康男性的研究，隨訪19年，高血壓和炎癥都是急性冠脈事件中病死率增加的獨立關系［29］。高血壓可能通過氧化應激、內皮素、腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）等加速動脈粥樣硬化過程。在高血壓中內皮功能障礙可能也有助于加速動脈粥樣硬化的過程［30－32］。Engstrom 等［33］通過一項為期超過15年的研究發現高C3水平在未來的生活中有發生高血壓的高風險，這項研究進一步強調在炎癥的高血壓發展中的作用，通過降壓藥降低血壓，同時也導致炎癥標志物水平下降。有研究［34］選用2 178名健康男性，年齡35歲～50歲，且最初沒有高血壓疾病者進行研究。目的是探討C3或C4是否與高血壓的發展有關，隨著C3水平上升，高血壓發病也增加，從而得出結論：C3水平升高與血壓升高和高血壓發生有關。楊貴仁等［35］對80例高血壓患者進行研究，將其分為A組（伴左心室肥厚組）40例和B組（不伴左心室肥厚組）40例，同時選取40名健康人為C組，結果發現A組的C3高于B組及C組，從而提示高血壓伴左心室肥厚患者的C3水平變化較大可為其是否伴有左心室肥厚的判斷提供一定的依據。劉鏡泉等［36］對62例原發性高血壓病伴左室肥厚（LVH）患者免疫球蛋白及T細胞亞群等指標變化進行研究，將伴或不伴LVH原發性高血壓病患者分為兩組，分別進行C3水平測定，兩組間進行比較，結果顯示C3明顯升高，有統計學差異，從而表明原發性高血壓病伴LVH患者存在顯著的C3水平變化。

5 C3與高脂血癥、心力衰竭、房顫

劉彩成等［37］對31例高脂血癥患者進行研究，選用年齡、性別、體重相匹配正常人18名作為對照，結果顯示高脂血癥患者血清C3、C4水平較正常對照組明顯升高，表明C3、C4脂質代謝和肥胖的指標密切相關，高脂血癥患者存在補體成分高表達，提示高脂血癥補體系統功能活躍，脂質的代謝紊亂可能影響了補體的表達。劉艷英等［38］對高脂血癥患者46例（高脂血癥組），年齡、性別、體重指數匹配的正常人20名作為正常對照組，用免疫散射比濁法測血清補體C3、C4水平，高脂血癥組血清C3、C4水平較正常對照組明顯升高（P＜0.01）；補體及補體調節蛋白的改變與血脂水平相關，表明脂代謝紊亂可影響補體及補體調節蛋白的表達，提示補體及補體調節蛋白可能參與動脈粥樣硬化的病理生理過程。王丕榮等［39］對45例心衰患者觀察補體C3的變化，與健康對照組比較，心衰組C3有升高趨勢，但心功能VI級組C3明顯高于對照組（P＜0.05），表明心衰時可能存在免疫機制的異常。吳素華等［40］對44例心衰患者（心衰組）觀察是否存在補體激活以及補體激活與心衰患者預后的關系，結果顯示心衰患者補體系統被激活。倪兢等［41］為了探討充血性心力衰竭（CHF）與免疫功能變化情況，通過測定了53例CHF患兒及50例健康兒童T淋巴細胞亞群、T淋巴細胞轉化率、免疫球蛋白及補體C3作分析比較。結果發現CHF組C3升高，CHF影響患兒免疫功能，并可激活補體系統，造成免疫損傷，加重心功能不全。熊祖員［42］研究補體C3與心房纖顫（房顫）的關系。采用免疫速率散射比濁法對56例房顫患者和35例正常對照組進行了血清C3水平測定。房顫患者血清補體C3水平明顯高于正常對照組（P＜0.05），持續性房顫C3水平明顯高于陣發性房顫組（P＜0.05）。結果表明：血清C3水平增高可能是房顫的發生和持續重要危險因素之一。

6 問題與展望

C3在心血管的發病中扮演著重要的角色，補體C3組分及其裂解片段是補體系統的核心，而補體系統的激活很大程度上可以導致各種內源性的急性或慢性炎癥性疾病，通過抗感染治療抑制補體的激活，期望成為治療疾病的新靶點、未來研究的方向。

［1］ Muscari A，Bozzoli C，Puddu GM，et al.Association of serum C3 levels with the risk of myocardial infarction［J］.Am J Med，1995，98（4）：357－364.

［2］ Yudkin JS.Relationship of serum C3complement with insulin resistance and coronary heart disease－cause，consequence or common antecedent［J］.Eur Heart J，2000，21（13）：1036－1039.

［3］ Muscari A，Massarelli G，Bastagli L，et al.Relationship of serum C3to fasting insulin，risk factors and previous ischaemic events in middle－aged men［J］.Eur Heart J，2000，21（13）：1081－1090.

［4］ 劉永銘，嚴祥，劉艷英.補體與動脈粥樣硬化［J］.中華心血管病雜志，2005，33：866－869.

［5］ 張景洪.冠心病患者血清中IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP含量的檢測與結果分析［J］.醫學檢驗與臨床，2008，19（3）：124－125.

［6］ Sakkinen P，Abbott RD，Curb JD，et al.C－reactive protein and myocardial infarction［J］.J Clin Epidemiol，2002，55（5）：445－451.

［7］ Torzewski M，KloucheM，Hock J，et al.Immunohistochemical demonstration of enzymatically modified human LDL and its colocalization with the terminal complement complex in the early atherosclerotic lesion［J］.Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology，1998，8：369－378.

［8］ Ellinor I，Peerschke，Wei Yin，et al.Complement activation on platelets：Implications for vascular inflammation and thrombosis［J］.Molecular Immunology，2010，47：2170－2175.

［9］ 甘慧，楊軍，孫萍，等.人類補體C3研究進展［J］.國外醫學：臨床生物化學與檢驗學分冊，2004，25（6）：519－521.

［10］ Ajjan R，Grant PJ，Futers TS，et al.Complement C3and C－reactive protein levels in patients with stable coronary artery disease［J］.Thromb Haemost，2005，94：1048－1053.

［11］ 劉威，康林，曹貴方，等.血清補體C3水平與冠狀動脈病變的嚴重程度［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2007，11（12）：2348－2350.

［12］ 楊正芳，劉永銘，尹春，等.高敏C－反應蛋白、脂聯素和補體C3與冠心病的關系［J］.臨床內科雜志，2008，25（8）：565.

［13］ Széplaki G，Prohászka Z，Duba J，et al.Association of high serum concentration of the third component of complement（C3）with pre－existing severe coronary artery disease and new vascular event in women［J］.Atherosclerosis，2004，177（2）：383－389.

［14］ 顧萬建，張春兵，薛亞晶.冠心病患者血清C3和CRP的水平分［J］.醫學檢驗與臨床，2007，18（4）：39－41.

［15］ Barrington R，Zhang M，Fischer M，et al.The role of complement in inflammation and adaptive immunity［J］.Immunol Rev，2001，180：5－15.

［16］ Muscari A，Bozzoli C，Puddu GM，et al.Association of serum C3 levels with the risk of myocardial infarction［J］.Am J Med，1995，98：357－364.

［17］ Muscari A，Massarelli G，Bastagli L，et al.Relationship of serum C3to fasting insulin，risk factors and previous ischaemic events in middle－aged men［J］.Eur Heart J，2000，21：1081－1090.

［18］ 官春梅，王默然.急性冠脈綜合征與循環補體C3的關系探討［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2010，8（3）：265－266.

［19］ Palikhe A，Sinisalo J，Sepp?nen M.Serum complement C3/C4ratio，a novel marker for recurrent cardiovascular events［J］.Am J Cardiol，2007，99（7）：890－895.

［20］ 張鳳華.冠心病患者血清中IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP含量的檢測與結果分析［J］.醫學檢驗與臨床，2008，19（2）：88－89.

［21］ Torzewski J，Torzewski M，Bowyer DE，et al.C－reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998，18：1386－1392.

［22］ Yasojima K，Schwab C，McGeer EG，et al.Complement components，but not complement inhibitors，are upregulated in atherosclerotic plaques［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21：1214－1219.

［23］ Buono C，Come CE，Witztum JL，et al.Influence of C3deficiency on atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105：3025－3031.

［24］ Ritchie RF，Palomaki GE，Neveux LM，et al.Reference distributions for complement proteins C3and C4：A practical，simple and clinically relevant approach in a large cohort［J］.J Clin Lab Anal，2004，18：1－8.

［25］ Moshage H.Cytokines and the hepatic acute phase response［J］.J Pathol，1997，181：257－266.

［26］ Walport MJ.Complement.First of two parts［J］.N Engl Med，2001，355：1058－1066.

［27］ Boos CJ，Lip GY.Is hypertension an inflammatory process［J］.Curr Pharm Des，2006，12：1623－1635.

［28］ Shishehbor MH，Bhatt DL，Topol EJ.Using C－reactive Protein to assess cardiovascular disease risk［J］.Cleve Clin J Med，2003，70：634－640.

［29］ Schram MT，van Ittersum FJ，Spoelstra－de Man A，et al.Aggressive antihypertensive therapy based on hydrochlorothiazide，candesartan or lisinopril as initial choice in hypertensive typeⅡdiabetic individuals：Effects on albumin excretion，endothelial function and inflammation in a double－blind，randomized clinical trial［J］.J Hum Hypertens，2005，19：429－437.

［30］ Watanabe T，Yasunari K，Nakamura M，et al.Carotid artery intima－media thickness and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients［J］.J Hum Hypertens，2006，20：336－340.

［31］ Dandona P，Dhindsa S，Ghanim H，et al.AngiotensinⅡ and inflammation：The effect of angiotensin－converting enzyme inhibition and angiotensinⅡreceptor blockade［J］.J Hum Hypertens，2007，21：20－27.

［32］ Nadar S，Blann AD，Lip GY.Endothelial dysfunction：Methods of assessment and application to hypertension［J］.Curr Pharm Des，2004，10：3591－3605.

［33］ Engstrom G，Hedblad B，Janzon L，et al.Fatality of acute coronary events in relation to hypertension and low－grade inflammation：A population－based cohort study［J］.J Hum Hypertens，2006，20：581－586.

［34］ G Engstr?m，B Hedblad，G Berglund，et al.Plasma levels of complement C3is associated with development of hypertension：A longitudinal cohort study［J］.J Hum Hypertens，2007，21：276－282.

［35］ 楊貴仁，李先霞，劉界軍.高血壓患者Ig、C3以及CD3、CD4和CD8水平與左心室肥厚的相關性研究［J］.實用預防醫學，2010，17（9）：1747－1748.

［36］ 劉鏡泉，張泓.高血壓患者免疫球蛋白及T細胞亞群變化與左心室肥厚的關系［J］.安徽醫科大學學報，2007，42（3）：326－327.

［37］ 劉彩成，劉永銘，劉艷英.高脂血癥患者瘦素與補體C3、C4及備解素關系的研究［J］.中國老年學雜志，2007，27（22）：2210－2212.

［38］ 劉艷英，劉永銘，楊京港.高脂血癥患者血清補體C3、C4、備解素和白細胞補體調節蛋白CD35、CD55、CD59的表達［J］.中國循環雜志，2005，20（3）：176－179.

［39］ 王丕榮，韋方，李粽輝.充血性心力衰竭患者免疫功能的研究［J］.貴州醫藥，1999，23（5）：325－327.

［40］ 吳素華，馬虹，董吁鋼.慢性心力衰竭患者補體激活的臨床研究［J］.中華心血管病雜志，2004，32（2）：135－136.

［41］ 阮兢，鄧向紅，蔡仕俊，等.小兒充血性心力衰竭與免疫功能變化［J］.中國兒童保健雜志，2006，14（30）：297－298.

［42］ 熊祖員.補體C3與心房纖顫關系的臨床研究［J］.中國實用醫藥，2010，21（5）：35－36.