絕經后骨質疏松癥的臨床治療進展

黃立莉 ，洪 文 ，王立源 ，何 涓 ，呂小華 ，王碧云

1.廣州市東升醫院婦科，廣東廣州 510120；2.廣州市東升醫院中醫科，廣東廣州 510120；3.廣州市東升醫院放射科，廣東廣州 510120；4.廣東醫學院藥理教研室，廣東湛江 524001；5.廣東醫學院附屬醫院體檢中心，廣東湛江 524001

人們對骨質疏松（osteoporosis）的認識是隨著歷史的發展和技術的進步逐漸深化，骨質疏松是由多種原因引起的一組骨病，以單位體積內骨組織量減少為特點的代謝性骨病變[1-2]。骨質疏松癥的病理特點是骨礦含量和骨基質成分等比例地減少，骨皮質變薄，骨小梁減少變細，絕經后骨質疏松癥時骨小梁斷裂[3]。骨的塑形是骨吸收和骨形成的過程。絕經后骨質疏松癥表現為高轉換型骨質疏松，即骨吸收與骨形成均活躍，但以骨吸收為主[4]。在細胞水平，破骨細胞通過刺激產生酸和酶溶解骨礦物質和蛋白，從而促進骨吸收。成骨細胞通過產生蛋白基質構成主要的膠原，鈣化后，形成礦物質的骨，最終促進骨形成。如骨吸收和骨形成不平衡出現骨丟失，則會導致骨量減少，骨折危險性增加。

絕經后骨質疏松癥是絕經后婦女的高發病癥，為多因素性疾病：雌激素的缺乏、遺傳因素、營養狀況、生活習慣、體格鍛煉、月經周期紊亂、絕經早于40歲等均與發病有關[5]，但絕經后雌激素缺乏則是絕經后骨質疏松癥發生的重要原因。在絕經后的婦女，第一個5～7年中骨的丟失以每年1%～5%的速度遞增，結果導致骨小梁的減少，容易出現科勒斯骨折（Colles′fracture）和椎體骨折。約1/3絕經后婦女患有骨質疏松癥，其與卵巢合成的激素水平降低有關。雌激素的主要作用為：可降低甲狀旁腺素對骨的吸收，防止骨量減少；促進降鈣素分泌，抑制破骨細胞活性的功能；直接作用于成骨細胞，增加骨的新生；改善鈣代謝異常，降低骨折發生率。當雌激素缺乏時，降鈣素對破骨細胞的抑制作用減弱，破骨細胞活性增強則可導致骨吸收增加而引發骨質疏松癥；雌激素缺乏時，抑制體內甲狀旁腺激素的分泌，由于甲狀旁腺激素是腎臟將無活性維生素D轉化為有活性維生素D的催化劑，甲狀旁腺激素分泌不足時，活性維生素D生成減少，腸道對鈣的吸收減少，骨生成原料不足而導致骨質疏松癥。同時，更年期后缺乏性激素1-a羥化酶對甲狀旁腺激素低血磷等刺激生成的敏感性減低，1，25-（OH）2-D3生物合成低下，也參與發生骨質疏松。

絕經后骨質疏松癥可以通過DEXA測定BMD來進行評價，此為一種較客觀、有較好重復性的骨量測定手段，主要利用骨礦鹽在骨基質（松質骨及皮質骨）中含量和分布的密度來反映骨量值，使骨量具有可測性，本法能間接反映骨強度，預測骨折危險性，同時動態觀測還能顯示骨的丟失率[6]，可用于診斷骨質疏松癥。對于絕經后骨質疏松癥的治療一般以藥物、運動療法及物理療法為主。治療絕經后骨質疏松癥的西藥大致可分為兩大類：一類為以抑制骨吸收為主的骨吸收抑制劑如雌激素、鈣劑、降鈣素、雙磷酸鹽及活性維生素D等；另一類為促進骨形成為主的骨形成促進劑如氟化物、生長激素、雄激素、合成蛋白同化激素、維生素K等。現分述如下：

1 絕經后骨質疏松癥的西藥治療

1.1 骨吸收抑制劑

1.1.1 激素替代療法（HRT）激素替代療法（hormonereplacement therapy，HRT）是治療不伴有更年期癥狀的絕經后骨質疏松癥的首選藥物[7]。經雌激素治療，絕經后骨的進行性丟失可以少減緩，連續服用5～7年，髖部骨折和橈骨骨折發生的危險率降低20%～60%，椎體畸形發生率減少90%。其作用機制主要為：雌激素與成骨細胞上的受體相結合，促進成骨細胞分泌膠原酶、釋放細胞因子、生長因子等產生蛋白基質構成主要的膠原，迅速鈣化，形成礦物質的骨；雌激素直接抑制破骨細胞性骨吸收，促進破骨細胞的凋亡，從而抑制成骨細胞的凋亡；雌激素還通過鈣調激素發揮對骨代謝的調節作用，如甲狀旁腺激素、維生素D、降鈣素等；雌激素降低骨對甲狀旁腺激素的敏感性：甲狀旁腺激素在雌激素缺乏時，促進骨吸收的作用增強，增加腎內1α-輕化酶活性，使體內活性維生素D增多，從而增加腸鈣的吸收；雌激素還可降低腎排鈣量。目前常用的雌激素有17β-雌二醇（17-estradiol）、結合雌激素（conjugated estrogen）及尼爾雌醇（nylestriol，CEE3）， 雌激素的副作用主要是使子宮內膜增生、子宮內膜癌、乳腺癌的發生率增加，服用雌激素期間可聯合應用孕激素以減少上述危險性的發生率。

1.1.2 降鈣素（Calcitonin，CT） 降鈣素是由甲狀腺C細胞產生的32個氨基酸殘基組成的單鏈多肽。降鈣素可以降低破骨細胞的數目和功能，抑制破骨細胞的活性，降低骨的吸收，減少骨折發生率，延緩破骨細胞發育成熟，對成骨細胞有一定的刺激作用。降鈣素已被廣泛應用于治療絕經后骨質疏松癥婦女。降鈣素作用于神經中樞特異性受體，升高β-內啡肽水平。降鈣素還能阻止鈣離子進入神經細胞，抑制前列腺素的合成，故具有較強的抗炎及中樞性鎮痛作用，對絕經后骨質疏松癥骨折引起的劇痛效果更佳。降鈣素具有細胞增殖的作用；小劑量可抑制腸鈣吸收，大劑量則促進腸鈣吸收。目前臨床應用的降鈣素有豬降鈣素以及合成的人、鮭、鰻魚降鈣素，鮭魚降鈣素（Miacalcic，密鈣息）及鰻魚降鈣素（Elcatonin，益鈣寧）較為常用，但價格較貴。降鈣素的主要副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等癥狀。長期應用降鈣素會發生低血鈣，故可適當地與鈣聯合應用。長期應用降鈣素還可會出現生理作用的脫逸，這種現象可能與靶細胞抵抗降鈣素作用有關。最近研究表明鼻腔內用藥很少發生不良反應，Hejdova等[8]以及Kopaliani[9]的實驗均表明，鼻吸降鈣素能減輕絕經后骨質疏松癥患者的背痛，增加皮質骨的骨密度。

1.1.3 鈣劑 體內的鈣由食物中鈣攝入量、腸道鈣吸收量、汗液和尿糞排泄丟失的鈣量以及骨鈣的沉積和重吸收來調節，處于動態平衡狀態。美國國家衛生所（NIH）推薦的絕經后婦女鈣的攝入量約為1 500 mg/d。對于絕經后骨質疏松癥患者，應在攝入富含鈣質較多的食物的基礎上加服鈣制劑，從而滿足機體對鈣的需求。近年來研究發現，鈣劑配合雌激素治療絕經后骨質疏松癥可提高療效。如張宏紅[10]將112例絕經后骨質疏松癥患者分為雌激素加鈣劑組與單用鈣劑組，對比治療6個月后結果顯示，服用雌激素加鈣劑組患者脛骨中段骨密度明顯提高，療效優于單用鈣劑組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

鈣劑按成分主要分為無機鈣及有機酸鈣兩類，無機鈣主要有碳酸鈣、氫氧化鈣等，其含鈣量較高，但溶解度較低，對胃腸道刺激大；有機酸鈣主要有乳酸鈣、葡萄糖酸鈣等，一般為液體劑型，溶解度較好，但含鈣量偏低。新近出現的第三代有機鈣，如復方氨基酸螯合鈣，其通過配位鍵將鈣與氨基酸結合在一起，具有較高的生物利用度和吸收率，對機體無明顯副作用。值得注意的是在給予鈣劑同時應補給適量維生素D，以增加鈣的吸收和利用。但鈣劑可以減少鐵的吸收，故鈣劑不應與含鐵多的食物同時攝入。

1.1.4 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽對骨具有特殊的親和力，在體內與體外均與骨羥磷灰石有很強的親合力，其性質穩定，在骨骼內半衰期長，停服后其作用可維持較長的時間。雙膦酸鹽可抑制蛋白質異戊二烯化，降低破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，抑制骨吸收，減少骨丟失，并有止痛的作用。其作用機制大致為[11]：在骨細胞表面形成濃度梯度，對破骨細胞的激活具有干擾作用；干擾破骨細胞的成熟；改變骨基質的活性，干擾骨基質對破骨細胞的最終激活。目前應用較多的是阿侖膦酸鹽、骨膦、依替膦酸鹽等，腸道對其吸收僅為1%～5%，故主張空腹服用，避免與鈣同時服用。如果持續使用可增加骨脆性，從而增加誘發骨折的危險，故一般主張小劑量間歇用藥[12]。雙膦酸鹽的副作用偶有胃腸道的不良反應及腐蝕性食管炎。

1.1.5 活性維生素D 活性維生素D可促進小腸內鈣的吸收，調節骨質中無機鹽的轉運，促進鈣加速向骨骼沉著，有利于骨骼的形成和新骨的鈣化；刺激骨生長因子和促進成骨分泌骨膠原，有效增加骨量、骨密度、骨強度，降低骨折的發生率；還直接抑制甲狀旁腺激素的分泌，并且對成骨細胞骨鈣素（Gla蛋白，BGP）的合成有促進作用；還可促進腎小管對鈣的重吸收，減少鈣的丟失，增加鈣的利用率。目前應用較多的有維生素 D、1α（OH）D3、1，25（OH）2D3，其中 1α（OH）D3是 1,25（OH）2D3的前體，需要經過肝內的25羥化酶才能發揮作用，其對腸鈣吸收的影響較小，不易引起高血鈣，同時還能夠增加神經及肌肉的協調性，防止老年人動作失調。此類藥物的副作用較少，但給藥過量時可引起高血鈣、高尿鈣，所以應注意定期監測血清鈣、尿鈣。

1.2 骨形成促進劑

1.2.1 氟化物 氟化物是一種骨形成刺激劑，可以增加成骨細胞的活性，促進骨的形成；促進成骨細胞株的有絲分裂，促進成骨細胞的增生。氟化物主要是增加小梁骨的骨密度，皮質骨并無明顯改善。同時，氟化物還可加強表皮生長因子、胰島素及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的促有絲分裂活性，間接促進成骨細胞的增生；可取代羥基磷灰石晶體中的羥基基團而形成氟磷灰石晶體，減少骨鹽結晶的溶解性及反應性，減少骨的吸收。

氟化物的副作用很少，但應用時也應注意：治療時可引起稱之為下肢疼痛綜合征（LF-PS）的周圍關節痛，如長期大劑量應用，可減弱礦化作用，降低骨礦化率，導致骨軟化。目前，常用的氟化物主要有氟化鈉、緩釋氟化鈉、一氟磷酸谷氨基酰胺（特樂定）等[13]。為避免其毒副作用，應用時應選擇合理的劑量與劑型。

1.2.2 甲狀旁腺激素（PTH）PTH是由甲狀旁腺分泌的一種多肽激素，是人體內重要的鈣、磷調節因子；小劑量時具有明顯的成骨作用，而大劑量時則抑制成骨細胞。皮下注射PTH使其濃度間歇性升高，有利于骨形成及骨吸收活動的增強，且骨形成指標升高幅度大于骨吸收指標升高幅度，從而有利于骨形成。

PTH對成骨細胞（OB）和破骨細胞（OC）的功能起著平衡調節作用。PTH通過OB調節OC的功能，OB通過旁分泌影響OC功能，OB受PTH刺激后釋放的介質主要有：胰島素樣生長因子 I（IGF-I）、②白細胞介素 6（IL-6）、③轉化生長因子β（TGF-β）、④前列腺素（PG）類。

1.2.3 雄性激素及蛋白同化激素（anabolic steroids）最近證實在破骨細胞中存在著雄激素受體。雄激素受體存在于骨髓基質中，破骨細胞通過刺激雌激素受體，調節成骨細胞和破骨細胞的分化及增殖功能，從而維持骨吸收與骨形成的平衡。

蛋白同化激素能促進成骨細胞的產生，從而增加骨量，并能增加蛋白基質的合成，有利于鈣化，促進骨基質形成，目前常用的有睪酮、康力龍（stanozolol）、諾龍（nandrolo-ne）等。癸酸諾龍還可用于絕經后婦女，改善更年期情緒抑郁等癥狀。副作用主要有肝臟毒性、男性化趨向、血清脂蛋白異常等，因此不宜長期應用。

1.2.4 其他 其他骨形成促進劑還包括：胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、 選擇性雌激素受體調節劑（ESMRS）等。IGF是一類多肽，既具有促細胞分化和增殖活性，又具有胰島素樣作用。IGF可由成骨細胞產生，促進成骨細胞的增殖和分化。選擇性雌激素受體調控劑包括他莫昔芬、雷洛昔芬等，它們對骨骼具有雌激素的性質，還可以減少子宮內膜癌和乳腺癌發生的危險性。臨床上雷洛昔芬鹽酸鹽較常用，推薦劑量為60 mg/d。

2 絕經后骨質疏松癥的中醫藥治療

《素問·痿論》“腎主身之骨髓……腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痰”。《素問·陰陽應象大論篇》則曰：“腎生骨髓……其在天為寒，在地為水，在體為骨，在藏為腎。”是說腎生養骨髓，腎氣盛，腎精足則筋骨強健有力；腎氣虛，腎精虧則骨髓萎軟無力。《靈樞·本藏篇》“血和則經脈流行，營覆陰陽，筋骨勁強，關節清利矣”。可知血氣失，則筋骨萎弱。《素問·宣明五氣篇》“五勞所傷……二久臥傷氣，久坐傷肉”。運動過少，氣血不流暢，肌肉骨骼得到營養物質少，故漸虛弱而筋骨瘓弱。由此可知，腎虛精虧是發病的根本原因，故絕經后骨質疏松患者治療原則應補腎活血。

補腎中藥可促進和加強腎輕化酶系統，增加1，25（OH）ZViDt的生成，降低甲狀旁腺（TPH）激素，提高降鈣素（CT）的水平，促進成骨細胞增殖及分化，從而促進腸鈣吸收；補腎中藥還可以提高骨生物力學性能，增加骨量，提高骨密度。相關藥理研究表明，活血藥如芍藥中的靴質可抑制骨質疏松，其機制可能為：抑制游離鈣，減少骨細胞溶出的鈣。王俊勤等[14]實驗結果發現，不同濃度的淫羊藿苷可促進成骨細胞的增殖生長，尤其以濃度為10 ng/ml時作用最強。牛麗穎等[15]證實烏雞白鳳丸能有效預防去勢大鼠骨質丟失，增加骨密度，有較好地防治骨質疏松的效果。中醫治療絕經后骨質疏松療效高，可修復骨質，提高骨量，還可調節內分泌、免疫等多個系統的功能狀態，起到綜合治療的目的，其副作用小，可以長期服用。

3 絕經后骨質疏松癥的運動療法及物理療法

研究表明，絕經后骨質疏松癥及其相關的骨折進行預防最好的方法是早期進行健康、有規律地鍛煉并長期進行下去[16-17]，不僅能抑制受力部位骨密度的下降[18-21]，還能增加骨直徑和骨礦物質含量，尤其是提高老年時期骨骼強度、降低摔倒風險的安全預防方法[22]。研究還表明交感神經系統可能參與調節運動對松質骨的反應[23]。物理治療如光療、激光、微波及電磁場療法可作為絕經后骨質疏松癥的一項輔助治療。目前臨床上應用較多的為脈沖電磁場療法。張琥[24]研究其作用機制結果表明：脈沖電磁場療法通過影響鈣調節激素及細胞因子，抑制破骨細胞，促進成骨細胞；通過影響DNA進而影響基因的表達，促使人成纖維細胞內DNA的合成。

3 小結

本文對絕經后骨質疏松的發病機制及治療進行了闡述，為進一步探明治療方法提供了新的思路。如何確定對中西醫結合防治骨質疏松癥療效的合理評價方法非常重要，進一步開展多元素、前瞻性及臨床遠期療效的研究觀察，才能篩查出防治骨質疏松癥安全有效、廉價、方便、療程短的中西醫結合方法。

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