胃腸型糖尿病——糖尿病發病機制新學說*

高宏凱

武警總醫院，北京 100039

中國糖尿病患者人數超過9.2 千萬，糖尿病前期人群約1.46 億人。糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病之后第3 大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。糖尿病發病率居高不下，致殘率、病死率逐年上升的根本原因是糖尿病的發病機制尚不完全清楚，缺乏有效的糖尿病治療手段和方法，如何尋求行之有效、長期改善胰島內分泌功能的新治療方法是目前該研究領域亟待解決的首要問題。

在傳統的治療理念中，2 型糖尿病一直被認為是一種內科治療領域的疾病。20 世紀50 年代開始，外科學的臨床發現拉開了手術治療糖尿病的序幕。目前，越來越多的研究表明：胃轉流手術可以治療糖尿病[1-2]。2009 年10 月美國糖尿病學會首次將手術治療糖尿病作為一種糖尿病治療方式，中華醫學會糖尿病分會于2010 年11 月首次將GBP 列入中國版糖尿病治療指南。

1 減肥外科的臨床發現

20 世紀50 年代，現代減肥外科之父，愛荷華大學Edward Mason 教授設計了多種減肥手術術式。在眾多術式中，有一種歷經淘汰、沿用至今的經典減肥手術，它就是胃轉流手術（GBP），它的名稱來自于手術改變了食物流向。

GBP 源自傳統胃潰瘍和胃癌的消化道重建術式，縮小胃腔容積至原來的5%，減少腸道吸收面積，并重建消化道，我們從下列三個方面說明胃轉流手術改善糖代謝的本質，以期指導臨床應用。

1.1 肥胖型糖尿病患者與胃轉流手術

Edward Mason 最早發現這個有趣的現象：肥胖癥伴糖尿病患者實施胃轉流手術后，血糖水平明顯改善，甚至在出院前就不再需要使用胰島素，當時并未引起學術界重視。

1995 年，東卡來羅納大學醫學院減肥外科醫生Walter Pories 最早報道胃轉流手術的降糖作用，文章發表在當年的外科年鑒雜志[3]。該項臨床研究共納入146 例GBP 手術患者，隨訪時間長達14 年，糖尿病的治愈率可高達80%例(121/146)，這個結果遠遠優于當時的任何內科治療方法。

2003 年俄亥俄州Cleveland 診所的Philip Schauer 醫生發表了首篇腹腔鏡下胃轉流手術的臨床隨訪研究文章[4]：1 160例Roux-en-Y GBP 患者術后隨訪5 年，其中191 例患者伴有糖尿病，隨訪發現83%的患者糖代謝恢復正常。隨后大量的相關臨床研究紛至沓來，自2000 年開始，每年大約有200 余篇相關文獻報道。

1.2 非肥胖型糖尿病患者與胃轉流手術

目前關于GBP 治療糖尿病的報道主要限于國外肥胖癥患者的術后臨床回顧性文章，國內外鮮有涉及非肥胖癥糖尿病患者實施胃轉流手術方面的研究。

中國已經成為糖尿病的重災國，然而在糖尿病患病背景方面，中西方存在較大差異。一是肥胖癥比例不同，2007 年世界衛生組織的一項全球肥胖比例調查報告顯示：美國排名第9位，肥胖比例為74.1%；中國排名第148 位，比例為28.9%，而且美國肥胖癥伴糖尿病的比例明顯高于中國，可高達1/3，而國內僅為4.3%[5]。二是飲食結構不同，中國人以谷物為主要能量來源，膳食搭配合理；美國人以肉食為主要能量來源。因此上述中西方的差異決定了，我們不能照搬國外治療肥胖癥的經驗。

對于中國的糖尿病人群來說，當手術治療的主要目標由肥胖癥轉為糖尿病時，我們是否還需要BMI 來作為手術的納入標準？或者原本就不需要BMI 作為納入標準？在這方面沒有捷徑可走，我們必須走出一條具有中國特色的糖尿病手術治療道路，尋求一種適合中國人群的GBP 術式是糖尿病外科面臨的首要問題。

武警總醫院于2004 年，在武警總部后勤部授權下，在國內最早開展GBP 治療糖尿病的實驗研究。采用GK 大鼠（Goto-Kakizaki rat），一種非肥胖的糖尿病大鼠，建立保留全胃、不同區段小腸轉流的手術模型[6-8]，見圖1。該手術模型具有兩個特點：①保留全胃容積，排除術后攝食量減少的因素；②設計不同的小腸轉流長度，隨著轉流的腸袢長度的增加，術后GK 大鼠血糖水平明顯改善，胰島素敏感性逐漸增加，其中回腸轉流組大鼠術后4 周死于營養不良。

上述研究說明：①GBP 對非肥胖的糖尿病大鼠也具有確切降糖作用；②小腸轉流的最佳效應區域位是小腸中段，提示在臨床GBP 術式中，小腸轉流部位確定為小腸中段，即空腸與回腸交界處為宜。

該術式優點是一方面保留了手術的降糖作用，另一方面最大限度減少了營養不良的發生率。

圖1 保留全胃、不同區段小腸轉流的手術模型

2006 年1 月～2007 年6 月，武警總醫院的一項臨床隨訪研究納入145 例2 型糖尿病患者，其中129 例患者實施GBP手術，術后隨訪期限1 年，分別于術前和術后1、3、6、12 個月檢查OGTT、胰島素釋放試驗、C-肽釋放試驗、糖化血紅蛋白和體重指數[1]。研究結果表明：①GBP 手術后血糖水平的改善獨立于體重減輕的因素；②術后糖代謝的變化與早期胰島素分泌功能改善有關，胰島β 細胞功能的改善是GBP 手術后糖尿病治愈的根本原因。該項研究與Cohen 等的研究一致，Cohen 報道2 例非病態肥胖癥糖尿病患者實施胃轉流手術，術后BMI 和體重無明顯變化，但是術后血糖和糖化血紅蛋白恢復正常。

1.3 非糖尿病患者與胃轉流手術

2005 年Geoffrey 等[9]報道了一項臨床回顧研究，其中6 例單純肥胖癥患者實施GBP，該組患者術后出現頑固性高胰島素、低血糖血癥，并伴有低血糖的中樞神經癥狀，影像學檢查未發現胰島素瘤證據，選擇性動脈鈣離子激發試驗均陽性。該組病人實施了胰體尾部切除治療，術后病理檢查發現胰島呈瘤狀增生，其中1 例發現并存胰島素瘤，術后患者血糖水平恢復正常。Geoffrey 分析低血糖血癥的病理機制為：糖代謝正常患者實施了GBP，GBP 上調了腸促胰素等激素水平，誘導胰島病態增生。這正是GBP 治療糖尿病的極端案例：糖代謝正常的患者實施胃轉流手術后則可能出現胰島功能亢進，導致低血糖血癥；糖尿病患者，即胰島功能減退患者，實施胃轉流手術后則胰島增生，這恰好彌補了原有的胰島功能減退的病理改變，反而治愈了糖尿病。

2 胃轉流手術治療糖尿病機制

糖尿病的傳統內科治療模式正在受到外科治療方法的沖擊，越來越多的學者致力于研究GBP 的降糖機制，該領域研究已經成為科研工作者追逐的“熱點”課題，并因此產生了許多理論和假說。

最初人們想當然地認為GBP 的降糖作用與術后體重減輕和進食量減少有關，然而動物實驗和臨床研究并不支持上述觀點。現在研究表明[10]：胃腸道的內分泌調節機制是胃轉流手術治療糖尿病的主要機制，即腸道-胰島軸的激素調節機制。

腸道-胰島軸是一種生理性激素調節機制，胃腸道激素是效應分子，通過門脈系統作用于胰島細胞（靶器官），由腸促胰素和抗腸促胰素組成的一種雙相反饋調節機制，在激素層面調控胰島細胞增生和凋亡的動態平衡，因此，誕生了新的糖尿病發病機制學說。

2.1 重新認識胃腸道

眾所周知，胃腸道是消化系統的主要組成部分，然而，胃腸道還是體內最大的“內分泌器官”，通過內分泌激素反饋調節鏈調控胰島細胞增生和凋亡的動態平衡。研究表明，胃腸道內分泌細胞散在分布于整個胃腸道，約有10 余種不同類型的內分泌細胞，它們具有下列共同特性：①區域性分布于胃腸道的特定部位，不同的內分泌細胞分泌不同的激素；②胃腸道內的食物刺激啟動特定激素分泌，即無食物刺激就沒有激素分泌；③這些內分泌細胞具有一些共同的組織化學和超微結構特征，因此通過免疫組化和光學及電子顯微鏡技術就可以區分這些胃腸道內分泌細胞。人類胃腸道內分泌細胞的類型、分泌激素和分布見表1。

表1 人類胃腸道內分泌細胞的類型、分泌的激素和分布

2.2 胃腸道激素的動態平衡機制

現在多數的學者認為：GBP 術后胃腸道內分泌激素的糖代謝調節作用是GBP 治療糖尿病的機制之一，目前存在兩種假說：①后腸道理論（hindgut hypothesis）：食物刺激誘導腸源內分泌激素合成/分泌增加，目前已知正相調節激素為腸促胰素，包括葡萄糖依賴釋放多肽（GIP）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和ghrelin 等激素，通過腸道-胰島軸調控胰島內分泌功能，增加胰島素的合成和（或）釋放，改善外周組織對胰島素敏感性。GLP-1 生理作用包括增加胰島素分泌、促進胰島增殖及再生、減少胰島凋亡，目前已經有商品化的糖尿病藥物上市，例如Byetta 是一種GLP-1 類似物，它可以模擬GLP-1的生理作用，已經在臨床實驗中證實有確切的療效，并獲得了美國FDA 的批準；②前腸道理論（foregut hypothesis）：即營養物質避開對胃十二指腸的刺激，減少“抗腸促胰素”等物質的釋放，負相調節機制可能來自脂庫，包括leptin 和adiponectin，也可能來自肌肉組織，以及下丘腦的調節機制，又稱為抗腸促胰素系統，提示胃和小腸內分泌激素表達變化與糖尿病的發生發展相關。

GBP 手術的獨特之處在于改變了食物與胃腸道接觸的區域，重建了胃腸道激素的動態平衡，通過腸道-胰島軸調節胰島內分泌功能，一方面，在食物轉流區，因為沒有食物的刺激作用，內分泌細胞減少了激素分泌，則降低了該激素升高血糖作用，弱化負相調節作用；另一方面，在食物流經區，因為提前接觸食物，內分泌細胞則相對地增加了激素分泌，加強了該激素降低血糖的作用，強化了正相調節作用，見圖2。因此GBP術后，體內胃腸激素以腸促胰素表達為主，改善了胃腸道激素的調節胰島功能作用，誘導胰島細胞增生、再生和增殖，最終胰島功能改善、糖尿病患者得到臨床治愈。因此，提出如下糖尿病發病機制的新學說。

圖2 胃腸道激素的動態平衡機制示意圖

2.3 “胃腸型糖尿病”理論

在生理狀態下，胃腸道激素功能存在動態平衡機制，即腸促胰素和抗腸促胰素的雙向調節機制。胃腸激素調節胰島功能機制障礙是2 型糖尿病發病機制之一。那么糖尿病患者是否存在胃腸道激素水平表達障礙？現在研究表明：糖尿病患者存在GLP-1表達下調現象，GBP 術后發現血糖水平改善和GLP-1表達上調。目前，關于GBP 術后腸道神經內分泌功能的變化已經成為國內外學者的研究熱點。倫敦皇家大學Stephen Bloom 指出：動物實驗發現的GLP-1對于胰腺組織的調控作用遠遠不能完全解釋GLP-1對于人類胰腺組織的作用。

腸道L 細胞激素（GLP-1、GLP-2、PYY）具有胰島功能保護機制，即腸道L 細胞屏障功能。因此，糖尿病可能是一種腸道L 細胞功能缺陷性疾病。也就是說，腸源性內分泌激素調節機制減退是糖尿病發病機制的上游因子，胰島功能障礙和隨后的糖尿病發生是下游的病理改變，即腸道L 細胞調節胰島功能障礙是2 型糖尿病發病機制之一，見圖3。

當致病因素作用于機體時，如果腸道L 細胞功能正常，即L 細胞分泌激素GLP-1、GLP-2、PYY 可以調控胰島細胞增生、增殖和再生，則胰島功能維持正常；反之，如果腸道L 細胞功能異常，即L 細胞分泌激素GLP-1、GLP-2、PYY 不能調控胰島細胞增生、增殖和再生，則胰島β 細胞凋亡、功能減退。胃轉流手術糾正腸道L 細胞功能障礙后，則受損胰島β 細胞恢復增生、增殖和再生，最終引致胰島功能改善。

圖3 腸道L 細胞屏障功能機制圖

“胃腸型糖尿病”這一理論認為：糖尿病不是單一的胰腺內分泌疾病，追根溯源，它應當看做是一種“腸源性內分泌激素調節機制失調性疾病”，是胃腸道內分泌調節機制紊亂導致了2型糖尿病發病的發生。換言之，胰島β 細胞分泌功能障礙和慢性高血糖的發生是繼發于腸道內分泌病變的病理改變。因此，從腸道的內分泌調節機制的角度看，糖尿病可以被認為是一種手術治療的“胃腸道疾病”。

對手術治療糖尿病機制的深入研究將會對糖尿病的發病機制有一個全新的認識。

2.4 糖尿病外科治療時代

糖尿病手術的確存在潛在風險。評判2 型糖尿病患者是否選擇手術治療方式，必須評估風險和效益比。有研究表明：在病態肥胖癥患者中，遠期效果和死亡率情況已經有公認結論——中度以下肥胖癥患者風險不高。然而，不規范或錯誤的治療方法對糖尿病患者將導致致命后果，我們應當堅決制止這種行為。另一方面，在糖尿病治愈率不理想，糖尿病發病率日益增長的今天，忽略手術的治療作用也是不可取的。大樣本系列研究表明，病史大于8 ～10 年和需要較多胰島素治療的糖尿病患者，部分術后患者糖尿病未治愈。該研究表明糖尿病自然病程的早期是手術最佳時機。

因此，評估糖尿病手術的適應證時，胰腺胰島功能比BMI 更準確，更能預測術后糖尿病改善情況，此外，還應當引入胃腸道激素檢測指標作為胃轉流手術適應證篩查項目，我們研究目的是尋找糖尿病手術最佳納入標準，去替代BMI 作為糖尿病特異性納入標準。相信隨著對手術治療糖尿病機制的深入研究，將會對糖尿病的發病機制有一個全新的認識。

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