咖啡酸片治療慢性難治性ITP的臨床療效觀察

劉 馮，肖丁華

慢性難治性特發性血小板減少性紫癜(ITP)的治療至今尚無理想手段。普通ITP常常對多種常規治療(激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑、脾切除)有效，而這些治療對難治性ITP綜合征一般無明顯療效。與普通ITP不同，慢性難治性ITP難治且易復發。我們對于潑尼松、硫唑嘌呤聯合咖啡酸片治療慢性難治性ITP的療效分別進行了觀察，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2005年1月～2010年12月明確診斷為慢性難治性ITP住院患者20例［1］。納入標準:(1)所有患者均接受常規劑量的糖皮質激素治療半年以上無效或依賴，皆于本院或外院已行脾切除術，經影像學檢查未見副脾殘留。均有不同程度的活動性出血癥狀，如皮膚出血點、瘀斑、鼻出血、血尿、牙齦出血等，血小板計數為3～30×109/L，且排除了繼發性免疫性血小板減少性紫癜疾病。(2)在應用大劑量糖皮質激素(醋酸潑尼松1 mg·kg－1·d－1或等量的其它激素)±大劑量靜脈注射免疫球蛋白后皆達到顯效或良效，進入維持鞏固階段即持續小劑量維持潑尼松5～10 mg/d及硫唑嘌呤5 mg·kg－1·d－1，4周后停藥隨訪。患者隨機分為對照組和觀察組:觀察組10例，男2例，女8例，年齡28～49歲，平均年齡31.2歲;血小板計數為(3～30)×109/L，病程8～18個月。對照組10例，男1例，女9例，年齡26～48歲，平均年齡32.3歲。血小板計數為(5～30)×109/L，病程6～16個月。2組患者在年齡結構、性別組成、血小板計數、病程時間等方面無顯著性差異(P＞0.05)，病例資料具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組:小劑量潑尼松5～10 mg/d，同時硫唑嘌呤5 mg·kg－1·d－1口服;咖啡酸片(德州德藥制藥有限公司生產)0.3 g/次×3次/d，連用4周。對照組:小劑量潑尼松5 ～10 mg/d，同時硫唑嘌呤 5 mg·kg－1·d－1口服，連用 4周。

1.3 觀察內容及評價標準 2組患者治療期間及治療后定期檢查患者血常規、肝腎功能，血糖、電解質。(1)近期療效:完全反應(CR):血小板計數＞100×109/L;部分反應(PR):血小板計數50～100×109/L;無反應(NR):血小板計數＜50×109/L［2］。以治療前和治療4周結束即第5周的血小板計數來評估。(2)遠期療效:根據第二屆全國血液學學術會議擬定的ITP療效標準(草案)［3］評估。(3)不良反應:一般癥狀包括頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、無力、心悸等可耐受的非特異性癥狀。類固醇糖尿病:血糖達到普通糖尿病診斷標準，肝功能損害以ALT，AST超過正常范圍為準。腎功能損害即以血肌酐、血尿素氮超過正常范圍為準。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件分析數據。2組均數比較采用t檢驗，2組緩解期比較采用Kaplan-Meier生存曲線分析及log-rank檢驗，2組率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組治療前及治療4周后的近期療效比較 見表1。

表1 2組患者治療前及治療4周后血小板計數(×109/L)比較()

表1 2組患者治療前及治療4周后血小板計數(×109/L)比較()

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2.2 2組治療4周后遠期療效比較 治療4周后，比較2組患者緩解期即生存時間(月數)，并行生存分析。經Kaplan-Meier生存曲線分析，觀察組的平均緩解期9.600月和半數緩解期7月;對照組的平均緩解期4.600月和半數緩解期4月，2組比較經log-rank檢驗，差異有統計學意義(χ2=4.102，P=0.043)，見圖1。

圖1 2組患者緩解期生存曲線比較

2.3 2組患者治療4周后不良反應比較 2組患者治療4周后，副反應如頭昏、惡心、嘔吐、心悸及肝腎功能等方面比較，無統計學意義。見表2。

表2 2患者治療后不良反應情況比較

3 討論

ITP是一種以血小板減少和皮膚黏膜出血為主要表現的自身免疫性疾病。目前多數學者認為ITP發生機制與體液免疫有關，機體對血小板相關抗原發生免疫反應，產生血小板相關免疫球蛋白(PAIgG，PAIgA、PAIgM)，抗體致敏的血小板由單核-巨噬細胞系統迅速清除而發病。另有學者認為其與細胞免疫也有密切的關系，發現其T4細胞水平下降，但其中T輔助細胞功能由于白細胞介素2(IL-2)活性增加而增加，以及T8細胞水平雖升高，T抑制細胞功能卻降低，從而導致B淋巴細胞活化產生大量抗體，另外，T8細胞增加可使細胞毒T細胞增多，參與血小板的破壞。可見，B淋巴細胞和T淋巴細胞之間的異常的相互作用對免疫性疾病的發生和發展都是至關重要的。

ITP的常規治療有激素，免疫球蛋白及脾切除。但慢性難治性ITP的治療是一個非常棘手的難題，目前尚無理想的治療措施，例如大劑量激素、免疫抑制劑如硫唑嘌呤、長春堿類藥物等。

咖啡酸又名3-(3，4-二羥基)-丙烯酸，屬于酚酸類化合物［4］，廣泛存在于植物中，是天然的安全的自由基淬滅劑［5-6］。研究表明，咖啡酸片具有刺激巨核細胞成熟，增加巨核細胞總數，促進粒細胞增殖、分化、成熟、釋放，而具有升高白細胞和血小板的作用［7］;同時通過收縮增固微血管，提高凝血因子的止血功能，具有縮短凝血時間及止血時間的作用［8］。本次研究以潑尼松、硫唑嘌呤治療作為對照，觀察潑尼松、硫唑嘌呤聯合咖啡酸片對慢性難治性ITP的療效并分析其作用機制。

本組資料顯示，近期療效，治療前觀察組和對照組的血小板平均值分別為(74.50±15.89) ×109/L 和(72.50 ±16.37)×109/L，2組比較無統計學差異(P＞0.05)。治療4周后觀察組和對照組的血小板平均值分別為(72.60±16.95)×109/L和(74.50±17.39) ×109/L，2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，可見，咖啡酸片未能明顯提高慢性難治性ITP的近期療效。本組資料遠期療效，觀察組的平均緩解期9.600月和半數緩解期7月，明顯超過對照組的平均緩解期4.600月和半數緩解期4月，2組比較經log-rank檢驗，差異有統計學意義(χ2=4.102，P=0.043)，可見咖啡酸片明顯提高慢性難治性ITP的遠期療效。結合ITP發生的體液免疫和細胞免疫機制，探其治療ITP的機制可能是咖啡酸片使T淋巴細胞亞群中T3、T4顯著增高，T8相對減少，T4/T8的比值升高，調節機體細胞免疫功能，從而改善慢性難治性ITP的遠期療效，但是，咖啡酸片未能調節機體體液免疫功能而未能明顯提高近期療效。

潑尼松和硫唑嘌呤的長期應用可引起各種不良反應，主要有類固醇性糖尿病、肝功能損害、腎功能損害等，2組的各類不良反應比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，這一結果提示長期應用咖啡酸片不增加主要副作用的發生率。

綜上所述，潑尼松、硫唑嘌呤聯合咖啡酸片治療慢性難治性ITP緩解期長、改善預后，普通患者家庭經濟可以承受。在慢性難治性ITP的治療中，可作為一種有價值的臨床措施來予以推廣。

［1］張之南，楊天楹，郝玉書.血液病學［M］.北京:人民衛生出版社，2003:1639.

［2］張之南，沈 悌.血液病診斷及療效標準［M］.第3版.北京:科學出版社，2007:172-176.

［3］張之南，楊天楹，郝玉書.血液病學［M］.北京:人民衛生出版社，2003:1642.

［4］劉墨祥，鄧毅男，劉日月，等.旱柳葉中異鼠李素-3-蕓香糖苷和咖啡酸的分離與鑒定［J］.吉林農業大學學報，1998，20:6-9.

［5］Saleem M，Kim HJ，Jin C，et al.Antioxidant caffeic acid deriatives from leaves of Parthenocissus tricuspidata［J］.Arch Pharm Res，2004:27(3):300-304.

［6］Lafay S，Gueux E，Rayssiguier Y，et al.Caffeic acid inhibits oxidative stress and reduces by percholedterolemia induces by ironoverload in rats［J］.Int J Vitam Nutr Res，2005，75(2):119.

［7］南京藥學院止血藥理科研組.新止血藥血凝血酸胺［J］.藥學資料，1971，12(4):1-10.

［8］張來新.從小薊中提取止血藥成分咖啡酸［J］.中成藥，2002，24(10):807-808.